ファブリー病患者の中和抗原抗体価および臨床経過に対する酵素補充療法の用量依存的効果

Dose-Dependent Effect of Enzyme Replacement Therapy on Neutralizing Antidrug Antibody Titers and Clinical Outcome in Patients with Fabry Disease.

• Malte Lenders
• Leon Paul Neußer
• Michael Rudnicki
• Peter Nordbeck
• Sima Canaan-Kühl
• Albina Nowak
• Markus Cybulla
• Boris Schmitz
• Jan Lukas
• Christoph Wanner
• Stefan-Martin Brand
• Eva Brand

抄録

背景:

ファブリー病は、リソソームのガラクトシダーゼAの活性低下によって引き起こされる病気であり、酵素補充療法を行うと、中和型抗薬物抗体（ADA）が形成されることがある。これらの抗体は、血漿中のグロボトリアオシルセラミド（Gb3）の蓄積量の増加および疾患の進行と関連している。アガルシダーゼのERTは、輸液中にADA結合部位を飽和させることができる（アガルシダーゼと抗体の平衡を達成する）ため、飽和した患者（輸液後にアガルシダーゼが過剰になる患者）は、飽和していない患者（輸液後にADAが過剰になる患者）と比較して、臨床転帰が良好であるかどうかをこのオープンコホート研究で検討した。

BACKGROUND: Use of enzyme replacement therapy (ERT) to treat Fabry disease, caused by deficient lysosomal -galactosidase A activity, can lead to formation of neutralizing antidrug antibodies (ADAs). These antibodies are associated with increased accumulation of plasma globotriaosylceramide (Gb3) and disease progression. Because agalsidase ERT can saturate ADA-binding sites during infusions (achieving agalsidase/antibody equilibrium), we investigated in this open cohort study whether saturated patients (who have excess agalsidase after infusions) experience better clinical outcomes compared with not saturated patients (who have excess ADAs after infusions).

研究方法:

ERTを受けている男性ファブリー病患者26名（中央値94か月）の血清からADAを分離し、抗体飽和に必要なアガルシダーゼの量を測定した。臨床的および生化学的な結果として，eGFR，心室間隔膜厚，およびリゾ-Gb3の測定を行った．

METHODS: We isolated ADAs from sera of 26 men with Fabry disease receiving ERT (for a median of 94 months) and determined the amount of agalsidase necessary for antibody saturation. Clinical and biochemical outcomes included measurements of eGFR, interventricular septum thickness, and lyso-Gb3.

結果:

ADA抗体価は輸液中にすべての患者で有意に低下した。アガルシダーゼとアガルシダーゼのADA結合能は同等であり、ADA飽和頻度も同等であった。ADAが飽和した14名の患者は、軽度の（しかし有意な）eGFRの低下、隔壁の厚さの安定、およびlyso-Gb3レベルの有意な低下を呈した。飽和していない12名の患者では、経時的にeGFRの低下がより顕著で、隔壁の厚さが増加し、lyso-Gb3の減少は小さく、有意ではなかった。3人の患者では、投与量を増やすとADA抗体価が部分的に上昇したが、重要なことに、リゾ-Gb3レベルも低下した。

RESULTS: ADA titers decreased significantly in all patients during infusion. Agalsidase- and agalsidase- had similar ADA-binding capacity and comparable ADA saturation frequency. Fourteen patients with saturated ADAs presented with mild (but significant) loss of eGFR, stable septum thickness, and significantly decreased lyso-Gb3 levels. The 12 not saturated patients had a more pronounced and significant loss of eGFR, increased septum thickness, and a smaller, nonsignificant reduction in lyso-Gb3, over time. In three patients, dose escalation resulted in partially elevated ADA titers, but importantly, also in reduced lyso-Gb3 levels.

結論:

輸液中にADAが飽和状態にならないことは、eGFRの低下と心肥大の進行に関連する。投与量を増加させると、ADAが飽和し、lyso-Gb3レベルが低下するが、ADA価が上昇する可能性がある。

CONCLUSIONS: A not saturated ADA status during infusion is associated with progressive loss of eGFR and ongoing cardiac hypertrophy. Dose escalation can result in saturation of ADAs and decreasing lyso-Gb3 levels, but may lead to increased ADA titers.

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