成長プレートの安静部には、骨格幹細胞のユニークなクラスが収容されています。

Resting zone of the growth plate houses a unique class of skeletal stem cells.

• Koji Mizuhashi
• Wanida Ono
• Yuki Matsushita
• Naoko Sakagami
• Akira Takahashi
• Thomas L Saunders
• Takashi Nagasawa
• Henry M Kronenberg
• Noriaki Ono

抄録

骨格幹細胞は、軟骨細胞、骨芽細胞、骨髄間質細胞などの多様な細胞タイプを生成することで、骨の成長と恒常性を調節しています。骨格幹細胞は、骨の伸長に重要な役割を果たす軟骨組織の一種である成長板と密接に関連しており、異なるタイプの骨格幹細胞が存在するという新しい概念が提唱されています。安静部は、肥大部から放出されるインディアンヘッジホッグ（Ihh）と相互作用する副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHrP）を発現することで成長板を維持し、他の軟骨細胞の供給源を提供する。しかし、骨格幹細胞の正体や成長板での維持方法は不明である。ここでは、マウスモデルを用いて、PTHrP陽性軟骨細胞の中に骨格幹細胞が形成されていることを示しています。PTHrP陽性軟骨細胞は、骨格幹細胞および前駆細胞のマーカーを発現し、培養条件下では骨格幹細胞の特性を特異的に有していた。細胞株解析の結果、安静部のPTHrP陽性軟骨細胞は長期的に柱状軟骨細胞を形成し続け、これらの軟骨細胞は肥大化し、成長板の下では骨芽細胞や骨髄の間質細胞となっていた。増殖ゾーンでは、未分化細胞（PTHrP）からの順方向シグナルと肥大細胞（Ihh）からの逆方向シグナルが協調して維持され、安静ゾーンではPTHrP陽性の軟骨細胞の細胞運命を維持するための指示的な合図が得られた。本研究では、最初は一能性で、分裂後の段階で多能性を獲得する体性幹細胞の一種であることを明らかにし、骨格細胞系の可鍛性を明らかにした。このシステムは、機能的に専用化された幹細胞とそのニッチが産後に特定され、タイトなフィードバック制御システムによって組織の成長を通して維持されるモデルを提供している。

Skeletal stem cells regulate bone growth and homeostasis by generating diverse cell types, including chondrocytes, osteoblasts and marrow stromal cells. The emerging concept postulates that there exists a distinct type of skeletal stem cell that is closely associated with the growth plate, which is a type of cartilaginous tissue that has critical roles in bone elongation. The resting zone maintains the growth plate by expressing parathyroid hormone-related protein (PTHrP), which interacts with Indian hedgehog (Ihh) that is released from the hypertrophic zone, and provides a source of other chondrocytes. However, the identity of skeletal stem cells and how they are maintained in the growth plate are unknown. Here we show, in a mouse model, that skeletal stem cells are formed among PTHrP-positive chondrocytes within the resting zone of the postnatal growth plate. PTHrP-positive chondrocytes expressed a panel of markers for skeletal stem and progenitor cells, and uniquely possessed the properties of skeletal stem cells in cultured conditions. Cell-lineage analysis revealed that PTHrP-positive chondrocytes in the resting zone continued to form columnar chondrocytes in the long term; these chondrocytes underwent hypertrophy, and became osteoblasts and marrow stromal cells beneath the growth plate. Transit-amplifying chondrocytes in the proliferating zone-which was concertedly maintained by a forward signal from undifferentiated cells (PTHrP) and a reverse signal from hypertrophic cells (Ihh)-provided instructive cues to maintain the cell fates of PTHrP-positive chondrocytes in the resting zone. Our findings unravel a type of somatic stem cell that is initially unipotent and acquires multipotency at the post-mitotic stage, underscoring the malleable nature of the skeletal cell lineage. This system provides a model in which functionally dedicated stem cells and their niches are specified postnatally, and maintained throughout tissue growth by a tight feedback regulation system.