FANCD2は、軽度の複製ストレス時にRNA処理酵素をリクルートしてRループを解消することで、ゲノムの安定性を守っています

FANCD2 protects genome stability by recruiting RNA processing enzymes to resolve R-loops during mild replication stress.

• Yusuke Okamoto
• Masako Abe
• Akiko Itaya
• Junya Tomida
• Masamichi Ishiai
• Akifumi Takaori-Kondo
• Masato Taoka
• Toshiaki Isobe
• Minoru Takata

抄録

Rループは、DNAとRNAのハイブリッドや一本鎖DNAの位置がずれたものであり、ゲノムの安定性を脅かす大きな脅威となっています。私たちはこれまでに、ファンコニー貧血の鍵を握るFANCD2が、軽度の複製ストレス時に、Rループに依存した形で大きな壊れやすい遺伝子に蓄積することを報告してきました。本研究では、FANCD2がR-loopレベルを抑制することを明らかにしました。さらに、FANCD2がhnRNP UやDDX47などのRNA処理因子と相互作用することを明らかにしました。これらのデータは、クロマチン中のRループと一緒に蓄積するFANCD2が、これらの因子をリクルートし、それによって長いRNA転写物の効率的な処理を促進することを示唆しています。このことは、PCNAとRNAポリメラーゼIIの間のPLAで検出されるように、転写-複製の衝突が減少し、Rループレベルが低下することにつながる可能性がある。このようなメカニズムが、軽度の複製ストレス下でのゲノム安定性維持に寄与している可能性を示唆している。

R-loops, which consist of DNA : RNA hybrids and displaced single-strand DNA, are a major threat to genome stability. We have previously reported that a key Fanconi anemia protein, FANCD2, accumulates on large fragile genes during mild replication stress in a manner depending on R-loops. In this study, we found that FANCD2 suppresses R-loop levels. Furthermore, we identified FANCD2 interactions with RNA processing factors, including hnRNP U and DDX47. Our data suggest that FANCD2, which accumulates with R-loops in chromatin, recruits these factors and thereby promotes efficient processing of long RNA transcripts. This may lead to a reduction in transcription-replication collisions, as detected by PLA between PCNA and RNA Polymerase II, and hence, lowered R-loop levels. We propose that this mechanism might contribute to maintenance of genome stability during mild replication stress.

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