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治療抵抗性うつ病に対するミルタザピンとSSRIまたはSNRIの併用：MIR RCT
Combining mirtazapine with SSRIs or SNRIs for treatment-resistant depression: the MIR RCT.
PMID: 30468145 PMCID: PMC6287172. DOI: 10.3310/hta22630.
抄録
背景:
うつ病は通常プライマリケアで管理されており、抗うつ薬が第一選択の治療となることが多いが、抗うつ薬1種類で効果が得られるのは治療を受けた患者の半数にすぎない。
BACKGROUND: Depression is usually managed in primary care and antidepressants are often the first-line treatment, but only half of those treated respond to a single antidepressant.
目的:
治療抵抗性うつ病（TRD）において、ミルタザピンとセロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）または選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）抗うつ薬を併用することで、SNRIまたはSSRI単独療法よりも患者の転帰が改善し、より効率的なNHSケアが得られるかどうかを調査する。
OBJECTIVES: To investigate whether or not combining mirtazapine with serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) or selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants results in better patient outcomes and more efficient NHS care than SNRI or SSRI therapy alone in treatment-resistant depression (TRD).
デザイン:
MIR試験は、2つの並行群、多施設、実用的、プラセボ対照の無作為化試験であり、個人レベルでの割り付けが行われた。
DESIGN: The MIR trial was a two-parallel-group, multicentre, pragmatic, placebo-controlled randomised trial with allocation at the level of the individual.
設定:
参加者はブリストル、エクセター、ハル／ヨーク、マンチェスター／キールのプライマリーケアから募集された。
SETTING: Participants were recruited from primary care in Bristol, Exeter, Hull/York and Manchester/Keele.
参加者:
対象者は18歳以上で、SSRIまたはSNRI抗うつ薬を適切な用量で少なくとも6週間服用しており、Beck Depression Inventory-II（BDI-II）のスコアが14点以上で、服薬アドヒアランスがあり、第10次改訂のうつ病基準を満たしていた。
PARTICIPANTS: Eligible participants were aged ≥ 18 years; were taking a SSRI or a SNRI antidepressant for at least 6 weeks at an adequate dose; scored ≥ 14 points on the Beck Depression Inventory-II (BDI-II); were adherent to medication; and met the , Tenth Revision, criteria for depression.
介入:
参加者は、通常の抗うつ薬に加えて、1日15mgを2週間、1日30mgを2週間投与し、最大12ヵ月間、1日30mgまで増量するという方法で、コンピュータで作成されたコードを用いて、ミルタザピンの経口投与またはプラセボ投与のいずれかに無作為に割り付けられた。参加者、開業医（GP）および研究チームは割り付けを盲検化した。
INTERVENTIONS: Participants were randomised using a computer-generated code to either oral mirtazapine or a matched placebo, starting at a dose of 15 mg daily for 2 weeks and increasing to 30 mg daily for up to 12 months, in addition to their usual antidepressant. Participants, their general practitioners (GPs) and the research team were blind to the allocation.
主要評価項目:
主要アウトカムは、無作為化後12週目におけるベースラインと比較したうつ病症状であり、BDI-IIを用いて連続変数として測定された。副次的転帰（12、24、52週目）には、反応、うつ病の寛解、不安症状の変化、有害事象（AE）、生活の質、服薬アドヒアランス、医療・ソーシャルケアの利用、費用対効果が含まれています。アウトカムは、intention-to-treatベースで分析された。質的研究では、うつ病の管理に関する患者の見解や経験、第二の抗うつ薬の処方に関するGPの見解が調査されました。
MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome was depression symptoms at 12 weeks post randomisation compared with baseline, measured as a continuous variable using the BDI-II. Secondary outcomes (at 12, 24 and 52 weeks) included response, remission of depression, change in anxiety symptoms, adverse events (AEs), quality of life, adherence to medication, health and social care use and cost-effectiveness. Outcomes were analysed on an intention-to-treat basis. A qualitative study explored patients' views and experiences of managing depression and GPs' views on prescribing a second antidepressant.
結果:
本試験に無作為に割り付けられた患者は480例（ミルタザピンと通常のケア、241例、プラセボと通常のケア、239例）で、そのうち431例（89.8％）が12週目に追跡調査された。12週目のBDI-IIスコアは、ベースラインのBDI-IIスコア、最小化および層別化変数を調整した後、ミルタザピン群の方がプラセボ群よりも低かった［差-1.83ポイント、95％信頼区間（CI）-3.92～0.27ポイント、=0.087］。これは臨床的に重要な最小差よりも小さく、CIはヌルを含んでいた。差はその後の時点で小さくなった（24週。-0.85点、95％CI -3.12～1.43点；12ヵ月。0.17ポイント、95％CI -2.13～2.46ポイント）。)ミルタザピン群では、軽度のAEを理由に、より多くの参加者が試験薬を辞退しました（46人対9人）。
RESULTS: There were 480 patients randomised to the trial (mirtazapine and usual care, = 241; placebo and usual care, = 239), of whom 431 patients (89.8%) were followed up at 12 weeks. BDI-II scores at 12 weeks were lower in the mirtazapine group than the placebo group after adjustment for baseline BDI-II score and minimisation and stratification variables [difference -1.83 points, 95% confidence interval (CI) -3.92 to 0.27 points; = 0.087]. This was smaller than the minimum clinically important difference and the CI included the null. The difference became smaller at subsequent time points (24 weeks: -0.85 points, 95% CI -3.12 to 1.43 points; 12 months: 0.17 points, 95% CI -2.13 to 2.46 points). More participants in the mirtazapine group withdrew from the trial medication, citing mild AEs (46 vs. 9 participants).
結論:
この研究では、プライマリーケアのTRD患者において、SSRIまたはSNRI抗うつ薬に加えてミルタザピンがプラセボを上回る臨床的に重要な有益性を示す説得力のある証拠は得られなかった。ミルタザピンの追加がNHSのリソースの費用対効果の高い使用であるという証拠はなかった。GPや患者は抗うつ薬の追加を懸念していた。
CONCLUSIONS: This study did not find convincing evidence of a clinically important benefit for mirtazapine in addition to a SSRI or a SNRI antidepressant over placebo in primary care patients with TRD. There was no evidence that the addition of mirtazapine was a cost-effective use of NHS resources. GPs and patients were concerned about adding an additional antidepressant.
制限事項:
12週目の主要アウトカムの後に参加者の自主的な盲検化が行われていないため、長期アウトカムの解釈がより困難になっている。
LIMITATIONS: Voluntary unblinding for participants after the primary outcome at 12 weeks made interpretation of longer-term outcomes more difficult.
将来の研究:
治療抵抗性うつ病は依然としてアンメットニーズの重要な領域であり、有効な治療法のエビデンスは限られている。有望な介入としては、非定型抗精神病薬による増強や経頭蓋磁気刺激を用いた治療がある。
FUTURE WORK: Treatment-resistant depression remains an area of important, unmet need, with limited evidence of effective treatments. Promising interventions include augmentation with atypical antipsychotics and treatment using transcranial magnetic stimulation.
トライアル登録:
Current Controlled Trials ISRCTN06653773; EudraCT番号2012-000090-23。
TRIAL REGISTRATION: Current Controlled Trials ISRCTN06653773; EudraCT number 2012-000090-23.
資金提供:
このプロジェクトは、NIHR Health Technology Assessmentプログラムの資金提供を受けており、その全文は、Vol.22, No.63に掲載される予定です。プロジェクトの詳細については、NIHR Journals Libraryのウェブサイトを参照してください。
FUNDING: This project was funded by the NIHR Health Technology Assessment programme and will be published in full in ; Vol. 22, No. 63. See the NIHR Journals Library website for further project information.