血小板と内皮細胞から放出される血漿蛋白質の変化は、ヒト動脈管特許と関連している

Altered plasma proteins released from platelets and endothelial cells are associated with human patent ductus arteriosus.

• Hai-Tao Hou
• Xi-Zhang
• Jun Wang
• Li-Xin Liu
• Jian-Feng Zhang
• Qin Yang
• Guo-Wei He

抄録

動脈管閉鎖不全症は、先天性心疾患の中で3番目に多い疾患であり、出生後も管路の閉鎖性が持続することに起因している。動脈管閉鎖は、多くの因子によって制御される機能的および構造的なリモデリングを伴う。PDA 閉鎖に伴う血漿蛋白質レベルの変化は知られていません。ここで我々は、プロテオミクス技術を用いて、ヒトの動脈管閉鎖不全症患者における６つの主要な血漿タンパク質の違いを初めて実証し、動脈管の収縮と閉鎖を説明するモデルを提示した。微分的に発現したタンパク質は、等塩基性タグを用いて相対定量および絶対定量を行い、新しいサンプルでは酵素結合免疫吸着法で検証しました。プロテオミクスデータは、PRIDEパートナーリポジトリを経由してProteomeXchangeコンソーシアムにデータセット識別子PXD008568で寄託されています。PDA患者の血漿中に、74個のアップレギュレーションされたタンパク質と98個のダウンレギュレーションされたタンパク質が検出されました。5つの減少したタンパク質（血小板第4因子、フィブリノーゲン、フォン・ウィレブランド因子、コラーゲン、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2）と1つの増加したタンパク質（フィブロネクチン）は、動脈管特許のリスクを増加させる可能性があります。これらのタンパク質は、血小板の活性化と凝固カスケード、補体マンナン結合レクチン、その他の全身的なシグナル伝達経路に密接に関連している。本研究で得られた知見は、異なる経路に関与するタンパク質の違いが、ヒトの動脈管非閉塞に重要な役割を果たしている可能性を初めて示しており、診断のためのバイオマーカーとして開発される可能性がある。これらの知見は、動脈管閉鎖不全症の病因・病態解明の基礎となる可能性があります。

Patent ductus arteriosus is the third most common congenital heart disease and resulted from the persistence of ductal patency after birth. Ductus arteriosus closure involves functional and structural remodeling, controlled by many factors. The changes in plasma protein levels associated with PDA closure are not known. Here we for the first time demonstrate six key differential plasma proteins in human patent ductus arteriosus patients using proteomic technology and present a model to illustrate the constriction and closure of ductus arteriosus. Differentially expressed proteins were analyzed by using isobaric tags for relative and absolute quantification and validated by enzyme-linked immunosorbent assay in new samples. The proteomic data have been deposited to the ProteomeXchange Consortium via the PRIDE partner repository with the data set identifier PXD008568. We found 74 upregulated and 98 downregulated proteins in the plasma of patients with PDA. Five decreased proteins (platelet factor 4, fibrinogen, von Willebrand factor, collagen, and mannose binding lectin-associated serine protease-2) and one increased protein (fibronectin) may increase the risk of patent ductus arteriosus. Those proteins are closely related to platelet activation and coagulation cascades, complement mannan-binding-lectin, and other systemic signaling pathways. Our findings for the first time indicate that the differential proteins involved in different pathways may play key roles in the nonclosure of the ductus arteriosus in humans and may be developed as biomarkers for diagnosis. All those findings may be served as the basis of understanding the etiology and pathogenesis of patent ductus arteriosus.

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