脱髄後の脂質誘導リソソーム損傷はリソソーム貯蔵障害のミクログリア保護機能を壊す

Lipid-induced lysosomal damage after demyelination corrupts microglia protective function in lysosomal storage disorders.

• Enrique Gabandé-Rodríguez
• Azucena Pérez-Cañamás
• Beatriz Soto-Huelin
• Daniel N Mitroi
• Sara Sánchez-Redondo
• Elena Martínez-Sáez
• César Venero
• Héctor Peinado
• María Dolores Ledesma

抄録

神経障害性リソソーム貯蔵障害（LSD）は、活性化したプロ炎症性ミクログリアを呈する。しかし、抗炎症薬による治療では病態の改善は見られなかった。我々は、ニーマンピック病A型（NPA）におけるミクログリア活性化のメカニズムを明らかにした。その結果、ASMkoマウスでは、神経変性を起こしやすい部位にアメーバ状のミクログリアが存在していることを明らかにした。我々は、ASMko脳において、サイトカインを産生したり、ミエリンの破片を除去することで神経細胞の死を打ち消したりする、異なるミクログリアの表現型が共存していることを実証した。ミエリンデブリの蓄積とスフィンゴミの蓄積を介したミクログリアのリソソソームへの過負荷は、リソソームのエキソサイトーシスによるリソソーム損傷とカテプシンBの細胞外放出を誘導する。カテプシンBの阻害はASMkoマウスの神経細胞死と行動異常を予防する。同様のミクログリアの表現型は、ニーマンピック病のタイプCマウスモデルと患者にも見られた。我々の結果は、LSDにおけるミクログリアの保護機能と、それが脂質リソソーム過負荷によってどのように破壊されるかを示している。これらのデータは、カテプシンBが神経変性を媒介する重要な分子であることを示しており、LSDやその他の脱髄性疾患の治療標的となる研究の道を開くものである。

Neuropathic lysosomal storage disorders (LSDs) present with activated pro-inflammatory microglia. However, anti-inflammatory treatment failed to improve disease pathology. We characterise the mechanisms underlying microglia activation in Niemann-Pick disease type A (NPA). We establish that an NPA patient and the acid sphingomyelinase knockout (ASMko) mouse model show amoeboid microglia in neurodegeneration-prone areas. microglia ablation worsens disease progression in ASMko mice. We demonstrate the coexistence of different microglia phenotypes in ASMko brains that produce cytokines or counteract neuronal death by clearing myelin debris. Overloading microglial lysosomes through myelin debris accumulation and sphingomyelin build-up induces lysosomal damage and cathepsin B extracellular release by lysosomal exocytosis. Inhibition of cathepsin B prevents neuronal death and behavioural anomalies in ASMko mice. Similar microglia phenotypes occur in a Niemann-Pick disease type C mouse model and patient. Our results show a protective function for microglia in LSDs and how this is corrupted by lipid lysosomal overload. Data indicate cathepsin B as a key molecule mediating neurodegeneration, opening research pathways for therapeutic targeting of LSDs and other demyelinating diseases.

© 2018 The Authors.