リン酸塩輸送体の基質と阻害剤：実験的手段から病態生理学的関連性まで

Substrates and inhibitors of phosphate transporters: from experimental tools to pathophysiological relevance.

• Víctor Sorribas
• Natalia Guillén
• Cecilia Sosa

抄録

無機リン酸塩ホメオスタシスの制御は、腸、腎臓、骨に位置するナトリウム共役型Piトランスポーターの活性を介して媒介される。これらのトランスポーターを原生組織または異種発現後の組織で研究するためには、研究対象となるトランスポーターの特異的な阻害剤を用いることが重要である。また、阻害剤は、パイの恒常性障害を治療するための薬剤としても必要である。正常な生理学的条件下では、Piの腎および腸からの排泄は食事による腸からの吸収と一致しているが、慢性腎臓病や末期腎疾患で非機能性ネフロンが増加すると、余剰Piの排泄が徐々に障害され、それによって高リン血症やPi毒性のリスクが高まる。パイの排泄を増加させる代償機構が失敗した場合、パイ毒性は、内腔内の遊離パイ濃度を減少させるリン酸塩結合剤、および腸内パイ輸送体の阻害剤および傍細胞吸収経路の阻害剤を介してパイの腸内吸収を減少させることによってのみ防止することができる。これまでに多くの潜在的に興味深い阻害剤が報告されているが、実験目的で利用できるものはわずかであり、独立した臨床試験で使用されたものはさらに少ない。このレビューでは、パイ輸送の阻害剤としてこれまでに報告されている化合物の異なるグループを要約する。また、阻害メカニズムの理解と特徴付けに役立つように、適用可能な速度論的解析アプローチとスクリーニング方法についてもまとめている。

The control of inorganic phosphate homeostasis is mediated through the activity of sodium-coupled Pi transporters located in the intestine, kidneys, and bone. To study these transporters in either the native tissue or after heterologous expression, it is very important to use specific inhibitors of the studied transporter, in order to know the corresponding relevance in the total Pi uptake and to differentiate from the activity of other transporters. Inhibitors are also necessary as drugs for treating Pi homeostasis disorders. Under normal physiological conditions, the renal and intestinal excretion of Pi matches dietary intestinal absorption, but when the number of non-functional nephrons increase in chronic kidney disease and end-stage renal disease, the excretion of surplus Pi is progressively impaired, thereby increasing the risk of hyperphosphatemia and Pi toxicity. When the compensatory mechanisms that increase Pi excretion fail, Pi toxicity can only be prevented by reducing the intestinal absorption of Pi through phosphate binders that reduced the free Pi concentration in the lumen, and inhibitors of intestinal Pi transporters and of the paracellular absorption route. Although many potentially interesting inhibitors have been reported to date, only a few are available for experimental purposes, and even fewer have been used in independent clinical trials. In this review, we summarize the different groups of compounds reported to date as inhibitors of Pi transport. To help understand and characterize the inhibition mechanisms, we also summarize the kinetic analysis approaches and screening methods that could be applied.