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マトリセルラー蛋白質CCN5は網膜色素上皮の線維化変形を抑制する
The matricellular protein CCN5 inhibits fibrotic deformation of retinal pigment epithelium.
PMID: 30571728 PMCID: PMC6301692. DOI: 10.1371/journal.pone.0208897.
抄録
網膜色素上皮(RPE)は網膜機能を維持する上で重要な役割を果たしており、その欠損は様々な眼疾患の原因となっていると考えられています。本研究では、ARPE-19細胞をTGF-βで処理したARPE-19細胞において、マトリックス細胞タンパク質CCN5がダウンレギュレーションされていることを明らかにした。CCN5を発現する組換えアデノウイルス（AdCCN5）を用いて、これらの細胞におけるCCN5のレベルを回復させた。AdCCN5は、タイトジャンクションの破壊、間葉系マーカー蛋白質のアップレギュレーション、上皮系マーカー蛋白質のダウンレギュレーションを含むTGF-β誘導性の線維化変化を抑制した。さらに、AdCCN5はTGF-β誘導性の機能障害（移動活性の亢進や貪食活性の低下など）を抑制した。また、AdCCN5はTGF-βによってウイルス感染前にあらかじめ確立されていた形態学的および機能的欠陥を逆転させた。18ヶ月齢のCcl2-/-マウスのRPEではCCN5レベルがダウンレギュレーションされており、網膜欠損を示していた。CCN5を発現する組換えアデノ随伴ウイルス（AAV9-CCN5）の体外注射によりCCN5レベルを回復させると、間葉系、上皮系、および機能性マーカータンパク質の発現変化が正常化され、ウエスタンブロッティングおよび免疫組織化学により評価された。これらのデータから、CCN5のダウンレギュレーションは、病理学的条件下でのRPEの線維性変形と関連しており、CCN5レベルの回復は変形したRPEの回復を効果的に促進することが示唆された。
Retinal pigment epithelium (RPE) plays an essential role in maintaining retinal function, and its defect is thought to be critically implicated in various ocular disorders. This study demonstrated that the matricellular protein CCN5 was down-regulated in ARPE-19 cells treated with the pro-fibrotic agent transforming growth factor (TGF)-β. A recombinant adenovirus expressing CCN5 (AdCCN5) was used to restore the level of CCN5 in these cells. AdCCN5 prevented TGF-β-induced fibrotic changes, including disruption of tight junctions, up-regulation of mesenchymal marker proteins, and down-regulation of epithelial marker proteins. In addition, AdCCN5 prevented TGF-β-induced functional defects, including increased migratory activity and reduced phagocytic activity. Notably, AdCCN5 reversed morphological and functional defects pre-established by TGF-β prior to viral infection. The CCN5 level was down-regulated in RPE of 18-month-old Ccl2-/- mice, which exhibited retinal defects. Restoration of the CCN5 level via intravitreal injection of a recombinant adeno-associated virus expressing CCN5 (AAV9-CCN5) normalized the altered expression of mesenchymal, epithelial, and functional marker proteins, as assessed by western blotting and immunohistochemistry. Taken together, these data suggest that down-regulation of CCN5 is associated with fibrotic deformation of RPE under pathological conditions and that restoration of the CCN5 level effectively promotes recovery of deformed RPE.