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低リン酸血症の成人および思春期患者に対するアスフォターゼアルファ療法の5年間の有効性と安全性
Five-year efficacy and safety of asfotase alfa therapy for adults and adolescents with hypophosphatasia.
PMID: 30576866 DOI: 10.1016/j.bone.2018.12.011.
抄録
低リン酸血症（HPP）は、組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNSALP）アイソザイム活性が低く、ビタミンB6の主要な循環型であるピリドキサール5'-リン酸（PLP）やミネラル化を強力に阻害する無機ピロリン酸（PPi）などの基質が細胞外に蓄積されることを特徴としています。アスフォターゼアルファは HPP を治療するために開発された酵素補充療法である。この多国籍無作為化オープンラベル試験（NCT01163149; EudraCT 2010-019850-42）では、13～66歳のHPP患者である成人および青年を対象に、アスフォターゼアルファの有効性と安全性を評価しました。本試験は、6ヶ月間の一次治療期間と4.5年間の延長期間から構成されています。一次治療期間では、19名の患者さんが6ヶ月間、アスフォターゼアルファ0.3mg/kg/日皮下投与（SC、n=7）、アスフォターゼアルファ0.5mg/kg/日皮下投与（SC、n=6）、無投与（コントロール、n=6）のいずれかに無作為に割り付けられました。延長期では、患者はアスフォターゼアルファ（0.5mg/kg/日を6mo-1y、その後1mg/kg/日を6d/wk）を投与された。一次治療期間中の血漿中PLPおよびPPi濃度のベースラインから6ヶ月目までの変化（共効性指標）は、アスフォターゼアルファ併用群が対照群に比べて大きく、PLP（P=0.0285）では統計学的有意差を示したが、PPi（P=0.0715）では統計学的有意差を示さなかった。しかし、コホート全体では、アスフォターゼアルファ投与6ヵ月後と5年後のPLPとPPiの両方の被験者内での変化は有意であった（P<0.05）。副次的な有効性の指標には、経腸骨クレスト組織形測定、二重エネルギーX線吸収測定（DXA）、6分間歩行テスト（6MWT）が含まれています。アスフォターゼアルファ併用群では、1年目のミネラル化ラグタイムがベースラインから有意に減少した。6ヵ月後のDXA平均骨密度の結果は、治療群と対照群の間に有意差はなく、ZスコアとTスコアはベースライン時の年齢に対して予想される範囲内であり、治療開始5年後も同様であった。6MWTでは、歩行距離の中央値（最小、最大）は治療前の355（10、620、n=19）メートルから5年後には450（280、707、n=13）メートルに増加した（P<0.05）。探索的アウトカム指標の結果は、治療の5年間で総運動機能、筋力、および患者が報告した機能障害の改善が示唆された。本試験では死亡例はありませんでした。アスフォターゼアルファは一般的に忍容性が高く、最も一般的な有害事象は軽度から中等度の注射部位反応であった。この研究は、小児発症HPPの成人および青年において、アスフォターゼアルファによる治療は、循環TNSALP基質レベルの正常化と機能的能力の改善に関連していることを示唆しています。
Hypophosphatasia (HPP) features low tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP) isoenzyme activity resulting in extracellular accumulation of its substrates including pyridoxal 5'-phosphate (PLP), the principal circulating form of vitamin B6, and inorganic pyrophosphate (PPi), a potent inhibitor of mineralization. Asfotase alfa is an enzyme replacement therapy developed to treat HPP. This multinational, randomized, open-label study (NCT01163149; EudraCT 2010-019850-42) evaluated the efficacy and safety of asfotase alfa in adults and adolescents 13-66 years of age with HPP. The study comprised a 6-month primary treatment period and a 4.5-year extension phase. In the primary treatment period, 19 patients were randomized to receive asfotase alfa 0.3 mg/kg/d subcutaneously (SC; n = 7), asfotase alfa 0.5 mg/kg/d SC (n = 6), or no treatment (control; n = 6) for 6 months. In the extension phase, patients received asfotase alfa (0.5 mg/kg/d for 6 mo-1 y, then 1 mg/kg/d 6 d/wk). During the primary treatment period, changes from Baseline to Month 6 in plasma PLP and PPi concentrations (coprimary efficacy measure) were greater in the combined asfotase alfa group compared with the control group, reaching statistical significance for PLP (P = 0.0285) but not for PPi (P = 0.0715). However, for the total cohort, the within subject changes in both PLP and PPi after 6 months and over 5 years of treatment with asfotase alfa were significant (P < 0.05). Secondary efficacy measures included transiliac crest histomorphometry, dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), and the 6-Minute Walk Test (6MWT). A significant decrease from Baseline in mineralization lag time was observed in the combined asfotase alfa group at Year 1. There were no significant differences between treated and control patients in DXA mean bone mineral density results at 6 months; Z-scores and T-scores were within the expected range for age at Baseline and remained so over 5 years of treatment. On the 6MWT, median (min, max) distance walked increased from 355 (10, 620; n = 19) meters before treatment to 450 (280, 707; n = 13) meters at 5 years (P < 0.05). Results for the exploratory outcome measures suggested improvements in gross motor function, muscle strength, and patient-reported functional disability over 5 years of treatment. There were no deaths during this study. Asfotase alfa was generally well tolerated; the most common adverse events were mild to moderate injection site reactions. This study suggests that in adults and adolescents with pediatric-onset HPP, treatment with asfotase alfa is associated with normalization of circulating TNSALP substrate levels and improved functional abilities.
Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.