細菌性／透過性向上タンパク質は細菌性リポタンパク質認識のエンハンサーである

Bactericidal/Permeability-Increasing Protein Is an Enhancer of Bacterial Lipoprotein Recognition.

• Sigrid Bülow
• Lisa Zeller
• Maren Werner
• Martina Toelge
• Jonas Holzinger
• Clemens Entzian
• Thomas Schubert
• Franziska Waldow
• Nicolas Gisch
• Sven Hammerschmidt
• André Gessner

抄録

リポ多糖や細菌リポタンパク質のような免疫学的に重要な病原体関連の分子パターンを適切に認識することは、効率的な自然免疫応答および適応免疫応答に不可欠である。グラム陰性感染では、殺菌・透過性増加タンパク質（BPI）がリポ多糖のエンドトキシン活性を中和し、過活動化を抑制する。これまでのところ、グラム陽性感染症におけるBPIの免疫学的機能は報告されていない。本研究では、グラム陽性髄膜炎においてBPIが有意に上昇することを明らかにし、BPIとTNFαなどの炎症性マーカーとの間に正の相関があることを明らかにした。本研究では、グラム陽性由来のBPIリガンド、特に細菌性リポペプチドとリポ酸を同定し、この相互作用に必須の構造モチーフを明らかにした。その結果、BPIとこれらのリガンドとの相互作用により、グラム陽性菌が媒介する末梢血単核細胞（PBMC）の免疫応答が大幅に増強され、末梢血単核細胞の敏感な知覚が保証されることが明らかになった。以上のことから、我々はBPIをグラム陽性感染症における免疫増強パターン認識分子と定義している。

Adequate perception of immunologically important pathogen-associated molecular patterns like lipopolysaccharide and bacterial lipoproteins is essential for efficient innate and adaptive immune responses. In the context of Gram-negative infection, bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) neutralizes endotoxic activity of lipopolysaccharides, and thus prohibits hyperactivation. So far, no immunological function of BPI has been described in Gram-positive infections. Here, we show a significant elevation of BPI in Gram-positive meningitis and, surprisingly, a positive correlation between BPI and pro-inflammatory markers like TNFα. To clarify the underlying mechanisms, we identify BPI ligands of Gram-positive origin, specifically bacterial lipopeptides and lipoteichoic acids, and determine essential structural motifs for this interaction. Importantly, the interaction of BPI with these newly defined ligands significantly enhances the immune response in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) mediated by Gram-positive bacteria, and thereby ensures their sensitive perception. In conclusion, we define BPI as an immune enhancing pattern recognition molecule in Gram-positive infections.