SLE血清によるDNA介在性インターフェロンシグネチャー誘導は、2つの経路を介して単球で発生する。両方の経路を阻害するメカニズム

DNA-Mediated Interferon Signature Induction by SLE Serum Occurs in Monocytes Through Two Pathways: A Mechanism to Inhibit Both Pathways.

• Amit Porat
• Eitan Giat
• Czeslawa Kowal
• Mingzhu He
• Myoungsun Son
• Eicke Latz
• Ilan Ben-Zvi
• Yousef Al-Abed
• Betty Diamond

抄録

自然免疫の活性化の主要なメカニズムは、パターン認識受容体（PRR）による損傷または病原体関連分子パターンの認識である。核酸は、損傷に関連した分子パターン分子であり、単球に内在化され、細胞内核酸センシング・トール様受容体によって認識されると、1型インターフェロンの産生を引き起こす。全身性エリテマトーデスにおける単球の細胞質へのDNAやRNAの送達過程は、未だに不完全に解明されておらず、DNAを介した単球の活性化を防ぐための治療的アプローチが必要とされている。我々は、単球によるDNAの内部化には2つのメカニズムがあることを明らかにした。IgG結合DNAはFcγ受容体IIaと相互作用して内部化され，高可動性群box-1タンパク質結合DNAは高度糖化最終生成物受容体と相互作用して内部化された．どちらの経路も、SLE患者の血清に曝露された単球における炎症性表現型に寄与している。さらに、これらの経路の両方は、DNAミメトープであるペンタペプチドであるDWEYSによって阻害されます。DWEYSは、抗体結合のためにDNAと直接競合し、他の例では、DWEYSは高可動性グループボックス-1と結合し、RAGEとの相互作用をブロックしています。我々のデータは、SLEにおける核酸の単球への侵入に関与する明確な経路を明らかにし、SLEにおける核酸の内部化を防ぐための治療法の可能性を明らかにした。

A primary mechanism for activation of innate immunity is recognition of damage or pathogen associated molecular patterns by pattern recognition receptors (PRRs). Nucleic acid is a damage associated molecular pattern molecule that when internalized into a monocyte and recognized by intracellular nucleic acid sensing toll like receptors will cause production of type 1 interferon. The process by which DNA or RNA is delivered into the cytosol of monocytes in systemic lupus erythematosus remains incompletely understood, and therapeutic approaches to prevent DNA-mediated monocyte activation are needed. We identified two mechanisms for internalization of DNA by monocytes. IgG-bound DNA was internalized by interacting with Fc gamma receptor IIa, while high-mobility group box-1 protein-bound DNA was internalized by interacting with the receptor for advanced glycation end products. Both pathways contribute to an inflammatory phenotype in monocytes exposed to serum from patients with SLE. Moreover, both of these pathways can be inhibited by a pentapeptide, DWEYS, which is a DNA mimetope. In one instance DWEYS directly competes with DNA for antibody binding and in the other DWEYS binds high-mobility group box-1 and blocks its interaction with RAGE. Our data highlight distinct pathways involved in nucleic acid enters monocytes in SLE, and identify a potential therapeutic to prevent nucleic acid internalization in SLE.