日本語AIでPubMedを検索
CB-6644はRUVBL1/2複合体の選択的阻害剤であり、抗がん作用を有する
CB-6644 Is a Selective Inhibitor of the RUVBL1/2 Complex with Anticancer Activity.
PMID: 30640450 DOI: 10.1021/acschembio.8b00904.
抄録
RUVBL1とRUVBL2は、クロマチンリモデリングや遺伝子発現の調節など、様々な細胞内プロセスに関与する複合体を形成する多様な細胞活性（AAA）に関連するATPアーゼである。RUVBLは、過剰発現がいくつかの癌タイプにおいて腫瘍の増殖および予後不良と相関している癌発生と強い関連性を有している。CB-6644は、RUVBL1/2複合体のATPase活性を阻害する低分子アロステリック阻害剤であり、がん細胞内でRUVBL1/2と特異的に相互作用し、細胞死を誘導する。重要なことに、薬剤を獲得した耐性細胞クローンは、RUVBL1またはRUVBL2のいずれかにアミノ酸変異を有しており、細胞死はRUVBL1/2の関与のオンターゲットの結果であることを示唆している。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫の異種移植モデルにおいて、CB-6644は明らかな毒性を伴わずに腫瘍の増殖を有意に抑制した。本研究は、RUVBLを標的とした癌治療の可能性を実証し、RUVBLの生物学の多くの側面を研究するための化学物質の存在を確立した。
RUVBL1 and RUVBL2 are ATPases associated with diverse cellular activities (AAAs) that form a complex involved in a variety of cellular processes, including chromatin remodeling and regulation of gene expression. RUVBLs have a strong link to oncogenesis, where overexpression is correlated with tumor growth and poor prognosis in several cancer types. CB-6644, an allosteric small-molecule inhibitor of the ATPase activity of the RUVBL1/2 complex, interacts specifically with RUVBL1/2 in cancer cells, leading to cell death. Importantly, drug-acquired-resistant cell clones have amino acid mutations in either RUVBL1 or RUVBL2, suggesting that cell killing is an on-target consequence of RUVBL1/2 engagement. In xenograft models of acute myeloid leukemia and multiple myeloma, CB-6644 significantly reduced tumor growth without obvious toxicity. This work demonstrates the therapeutic potential of targeting RUVBLs in the treatment of cancer and establishes a chemical entity for probing the many facets of RUVBL biology.