コウモリのミヨチス（Myotis davidii）由来インターフェロン刺激遺伝子産物15（ISG15）の構造とドメイン間のISG15相互作用がウイルスタンパク質のエンゲージメントに与える影響

Structure of interferon-stimulated gene product 15 (ISG15) from the bat species Myotis davidii and the impact of interdomain ISG15 interactions on viral protein engagement.

• Caroline Langley
• Octavia Goodwin
• John V Dzimianski
• Courtney M Daczkowski
• Scott D Pegan

抄録

コウモリは長い間、多数の人間の病気の宿主であり、その起源であることが観察されてきました。コウモリは、すべての哺乳類と同様に、インターフェロンタイプI、IIおよびIII応答を含む侵入病原体と戦うために、多くの自然免疫メカニズムに依存しています。ユビキチン様インターフェロン刺激遺伝子産物15（ISG15）は、これらのインターフェロン応答の主要なモジュレーターである。これらの経路の中で、ISG15は、自然免疫応答を調節する宿主タンパク質を安定化する役割を果たし、サイトカインとして作用することができる。また、ISG15によって導入されたウイルスタンパク質の翻訳後修飾は、多数のウイルスタンパク質の機能に直接影響を与えることが観察されています。すべての動物で実質的に同一であるユビキチンとは異なり、ISG15を種間で比較すると、哺乳類では配列同一性が約58％と低く、比較的発散性が高いことが明らかになっています。インフルエンザの人獣共通感染の障害としての役割に加えて、これらのISG15の種-種の違いは、ウイルス性デイスギラーゼの機能に影響を与えることが長い間示されてきました。最近、マウス由来の最初の非ヒトISG15の構造から、ヒトISG15の構造が他の種を反映していない可能性が示唆された。本研究では、コウモリのMyotis davidii由来のISG15の構造を1.37Å分解能で解析した結果を報告する。このISG15の構造をヒトやマウスの構造と比較したところ、ISG15の種と種の違いが構造に与える影響が明らかになっただけでなく、ISG15の2つのドメイン間に形成された疎水性モチーフが保存されていることも明らかになった。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス由来のパパイン様デイスギラーゼをプローブとして用いて、ISG15タンパク質の関与におけるこのモチーフの生化学的重要性を明らかにした。

Bats have long been observed to be the hosts and the origin of numerous human diseases. Bats, like all mammals, rely on a number of innate immune mechanisms to combat invading pathogens, including the interferon type I, II and III responses. Ubiquitin-like interferon-stimulated gene product 15 (ISG15) is a key modulator of these interferon responses. Within these pathways, ISG15 can serve to stabilize host proteins modulating innate immune responses and act as a cytokine. Post-translational modifications of viral proteins introduced by ISG15 have also been observed to directly affect the function of numerous viral proteins. Unlike ubiquitin, which is virtually identical across all animals, comparison of ISG15s across species reveals that they are relatively divergent, with sequence identity dropping to as low as ∼58% among mammals. In addition to serving as an obstacle to the zoonotic transmission of influenza, these ISG15 species-species differences have also long been shown to have an impact on the function of viral deISGylases. Recently, the structure of the first nonhuman ISG15, originating from mouse, suggested that the structures of human ISG15 may not be reflective of other species. Here, the structure of ISG15 from the bat species Myotis davidii solved to 1.37 Å resolution is reported. Comparison of this ISG15 structure with those from human and mouse not only underscores the structural impact of ISG15 species-species differences, but also highlights a conserved hydrophobic motif formed between the two domains of ISG15. Using the papain-like deISGylase from Severe acute respiratory syndrome coronavirus as a probe, the biochemical importance of this motif in ISG15-protein engagements was illuminated.