非小細胞肺がんにおけるニボルマブ曝露と治療成績の相関

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Eur. J. Cancer.2019 03;109:12-20. S0959-8049(18)31554-5. doi: 10.1016/j.ejca.2018.12.008.Epub 2019-01-14.

非小細胞肺がんにおけるニボルマブ曝露と治療成績の相関

Correlation between nivolumab exposure and treatment outcomes in non-small-cell lung cancer.

Edwin A Basak
Stijn L W Koolen
Daan P Hurkmans
Marco W J Schreurs
Sander Bins
Esther Oomen-de Hoop
Annemarie J M Wijkhuijs
Ilse den Besten
Stefan Sleijfer
Reno Debets
Astrid A M van der Veldt
Joachim G J V Aerts
Ron H J Mathijssen

PMID: 30654225 DOI: 10.1016/j.ejca.2018.12.008.

抄録

序論:

ニボルマブ治療は、有効性と毒性の両方において患者間のばらつきが大きく、その一部はニボルマブ曝露量の違いによって説明される可能性がある。通常の医療における曝露-反応関係は、ニボルマブについては広く調査されていない。そこで我々は、非小細胞肺癌（NSCLC）患者においてニボルマブ治療を受けた場合に考えられる曝露反応関係を明らかにすることを目的とした。

INTRODUCTION: Nivolumab treatment is subject to large interpatient variability in both efficacy and toxicity, which may partly be explained by differences in nivolumab exposure. Exposure-response relationships in regular healthcare have not been extensively investigated for nivolumab. Therefore, we aimed to identify possible exposure-response relationships in nivolumab-treated patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC).

方法:

2016年5月5日から2017年8月1日までの間にニボルマブ2次治療（3mg/kg Q2W）を開始したNSCLC患者で、直列採血、毒性データ、転帰データがプロスペクティブに収集された患者を対象とした。フォローアップは2017年11月1日まで実施した。患者は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1に基づく最高の全奏効率（BOR）と、Common Terminology Criteria for Adverse Eventsに基づく毒性により分類された。ニボルマブのトラフ濃度は、投与遅延を除いた投与2週間後、4週間後、10週間後に測定され、計算された幾何学的平均は、分散分析および独立標本のt検定を用いて、それぞれBORまたは毒性に対する検定が行われました。全生存期間（OS）および無増悪生存期間を高トラフ濃度群と低トラフ濃度群で比較した。

METHODS: Patients with NSCLC who started second-line nivolumab therapy (3 mg/kg Q2W) between May 5th 2016 and August 1st 2017, and from whom serial blood samples, toxicity data and outcome data were prospectively collected, were included. Follow-up was carried out until November 1st 2017. Patients were classified according to the best overall response (BOR) based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, v1.1, and toxicities according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events. Nivolumab trough concentrations were measured after 2, 4 and 10 weeks of treatment, excluding dose delays, and calculated geometric means were tested versus BOR or toxicity using analysis of variance and an independent samples t-test, respectively. Overall survival (OS) and progression-free survival were compared between high and low trough concentration groups.

結果:

解析には76人の患者が評価対象となった。無回答者（n=15）は、進行患者（n=33）に比べて平均トラフ濃度が高く、2週間後に47％（p=0.001）、4週間後に53％（p=0.008）、10週間後に73％（p=0.002）上昇した。トラフ濃度が高いほど、OSの長期化と関連していた（p=0.001）。

RESULTS: Seventy-six patients were evaluable for analyses. Responders (n = 15) had higher mean trough concentrations than patients with progression (n = 33): 47% higher after 2 weeks (p = 0.001), 53% higher after 4 weeks (p = 0.008) and 73% higher after 10 weeks (p = 0.002). Higher trough concentrations were associated with longer OS (p = 0.001).

結論:

本研究は、ニボルマブに反応したNSCLC患者は、進行した患者よりもニボルマブ曝露量が高かったことを示しており、曝露と反応の関係がある可能性を示唆している。さらなる臨床研究は、これらの曝露と反応の関係を明らかにすることに焦点を当てるべきである。

CONCLUSIONS: This study shows that patients with NSCLC with a response to nivolumab had a higher nivolumab exposure than patients with progression, indicating a potential exposure-response relationship. Further clinical research should focus on clarifying these exposure-response relationships.