一過性の受容体電位カノニカル1/4/5チャネルを研究するための薬理学的ツールの宝庫

Treasure troves of pharmacological tools to study transient receptor potential canonical 1/4/5 channels.

• Hussein N Rubaiy

抄録

カノニカルまたは古典的な一過性受容体電位４および５タンパク質（ＴＲＰＣ４およびＴＲＰＣ５）は、ホモマーとして、またはＴＲＰＣ１タンパク質とヘテロマー化して、高いカルシウム透過性を有する機能的な非選択的カチオン性チャネルを形成する。これらのチャネル複合体、TRPC1/4/5は、神経系および循環器系で広く発現しており、また、他のヒト組織および細胞型でも発現している。TRPC1タンパク質が単独で機能的なイオンチャネルを形成できるかどうかは議論の余地がある。最近、TRPC1/4/5に関する分子情報が爆発的に増加しており、TRPチャネルのTRPCサブファミリーの3つのメンバーがヒトの生理学や病理学において重要な役割を果たしていることが示唆されています。したがって、これらのイオンチャネルは、がん、てんかん、不安、痛み、心臓リモデリングなどの治療薬のターゲットとなる可能性があります。近年、TRPC1/4/5チャネルの選択性の高い低分子モジュレーターが多数同定され、薬理学的特性が改善されている。このレビューでは、最近の注目すべき低分子アゴニストに焦点を当てる。(-)-エングレリンAおよびトナンチットロロンとアンタゴニスト。また、TPRC1/4/5チャネルのアンタゴニストであるPico145およびHC7090に焦点を当てる。さらに、この研究では、ベンゾチアジアジン誘導体、リルゾール、ML204、クレミゾール、およびAC1903のようなこれらのチャネルの他の最近同定されたモジュレーターを強調しています。これらの宝庫であるTRPC1/4/5チャネルのアゴニストとアンタゴニストは、これらのイオンチャネルの機能的重要性を理解するための貴重なヒントを提供しています。重要なことは、これらのタンパク質によって媒介されるヒトの疾患や障害を、これらの化合物を用いて研究し、新規治療薬を開発するための創薬努力を開始することができるということです。

Canonical or classical transient receptor potential 4 and 5 proteins (TRPC4 and TRPC5) assemble as homomers or heteromerize with TRPC1 protein to form functional nonselective cationic channels with high calcium permeability. These channel complexes, TRPC1/4/5, are widely expressed in nervous and cardiovascular systems, also in other human tissues and cell types. It is debatable that TRPC1 protein is able to form a functional ion channel on its own. A recent explosion of molecular information about TRPC1/4/5 has emerged including knowledge of their distribution, function, and regulation suggesting these three members of the TRPC subfamily of TRP channels play crucial roles in human physiology and pathology. Therefore, these ion channels represent potential drug targets for cancer, epilepsy, anxiety, pain, and cardiac remodelling. In recent years, a number of highly selective small-molecule modulators of TRPC1/4/5 channels have been identified as being potent with improved pharmacological properties. This review will focus on recent remarkable small-molecule agonists: (-)-englerin A and tonantzitlolone and antagonists: Pico145 and HC7090, of TPRC1/4/5 channels. In addition, this work highlights other recently identified modulators of these channels such as the benzothiadiazine derivative, riluzole, ML204, clemizole, and AC1903. Together, these treasure troves of agonists and antagonists of TRPC1/4/5 channels provide valuable hints to comprehend the functional importance of these ion channels in native cells and in vivo animal models. Importantly, human diseases and disorders mediated by these proteins can be studied using these compounds to perhaps initiate drug discovery efforts to develop novel therapeutic agents.

© 2019 The British Pharmacological Society.