臨床試験中の新規ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤fluzoparibの薬理学的特性を明らかにした

Pharmacologic characterization of fluzoparib, a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor undergoing clinical trials.

• Lei Wang
• Changyong Yang
• Chengying Xie
• Jiahua Jiang
• Mingzhao Gao
• Li Fu
• Yun Li
• Xubin Bao
• Haoyu Fu
• Liguang Lou

抄録

ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）酵素は、DNA損傷の修復やゲノムの安定性維持に重要な役割を果たしています。クラス初のPARP阻害剤であるオラパリブは、BRCA変異卵巣がんや乳がんの治療において顕著な臨床効果を示しています。しかし、オラパリブの望ましくない血液学的毒性と薬物動態学的特性は、その臨床応用を制限している。本研究では，新規の強力なPARP阻害剤であるfluzoparib（コードネーム：SHR-3162）の前臨床試験の結果を報告する。フルゾパリブは、相同組換え修復（HR）欠損細胞において、PARP1酵素活性を強力に阻害し、DNA二本鎖切断、G/M停止、アポトーシスを誘導しました。フルゾパリブは、HR欠損細胞の増殖を優先的に抑制し、HR欠損細胞とHR欠損細胞の両方に細胞障害性薬剤に対する感作性を示した。特に、フルゾパリブは、HR欠損異種移植片モデルにおいて、良好な薬物動態特性、良好な毒性プロファイル、および優れた抗腫瘍活性を示した。さらに、フルゾパリブはアパチニブとの併用、またはアパチニブとパクリタキセルの併用により、余分な毒性を伴わずに有意に抗腫瘍効果が改善された。これらの知見に基づき、フルゾパリブの有効性と安全性を評価する試験（第 II 相）およびこれら 2 つの併用療法（第 I 相）が開始されている。以上の結果から、フルゾパリブは新たな魅力的なPARP阻害剤であることが示唆されました。

Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) enzymes play an important role in repairing DNA damage and maintaining genomic stability. Olaparib, the first-in-class PARP inhibitor, has shown remarkable clinical benefits in the treatment of BRCA-mutated ovarian or breast cancer. However, the undesirable hematological toxicity and pharmacokinetic properties of olaparib limit its clinical application. Here, we report the first preclinical characterization of fluzoparib (code name: SHR-3162), a novel, potent, and orally available inhibitor of PARP. Fluzoparib potently inhibited PARP1 enzyme activity and induced DNA double-strand breaks, G /M arrest, and apoptosis in homologous recombination repair (HR)-deficient cells. Fluzoparib preferentially inhibited the proliferation of HR-deficient cells and sensitized both HR-deficient and HR-proficient cells to cytotoxic drugs. Notably, fluzoparib showed good pharmacokinetic properties, favorable toxicity profile, and superior antitumor activity in HR-deficient xenografts models. Furthermore, fluzoparib in combination with apatinib or with apatinib plus paclitaxel elicited significantly improved antitumor responses without extra toxicity. Based on these findings, studies to evaluate the efficacy and safety of fluzoparib (phase II) and those two combinations (phase I) have been initiated. Taken together, our results implicate fluzoparib as a novel attractive PARP inhibitor.

© 2019 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association.