Apobec3Aは長末端リピートへのエピジェネティックサイレンシング機構のリクルートを介してHIV-1の潜伏を維持している

Apobec3A maintains HIV-1 latency through recruitment of epigenetic silencing machinery to the long terminal repeat.

• Manabu Taura
• Eric Song
• Ya-Chi Ho
• Akiko Iwasaki

抄録

HIV-1は標的細胞のゲノムに統合され、無期限に潜伏を維持する。HIV-1の潜伏維持の分子機構を解明することは、既存感染症の治療戦略に必要なことである。本研究では、アポベック3A（アポリポ蛋白質BのMRNA編集酵素触媒サブユニット3A、略称A3A）がHIV-1感染細胞内の潜伏状態を維持するために意外な役割を果たしていることを発見しました。潜伏感染細胞株におけるA3Aの過剰発現は、再活性化の低下をもたらし、A3Aのノックダウンまたはノックアウトは、自発的および誘導性のHIV-1再活性化の増加をもたらした。A3Aは、5'長さの末端リピート領域でプロウイルスDNAと結合し、KAP1とHP1をリクルートし、抑制的なヒストンマークを付与することで、HIV-1の潜伏を維持している。また、潜伏感染したヒトCD4 T細胞でA3Aをノックダウンすると、HIV-1の再活性化が促進されることを明らかにした。以上のことから、A3Aが感染CD4 T細胞におけるHIV-1の潜伏を強化するという証拠とそのメカニズムが明らかになった。

HIV-1 integrates into the genome of target cells and establishes latency indefinitely. Understanding the molecular mechanism of HIV-1 latency maintenance is needed for therapeutic strategies to combat existing infection. In this study, we found an unexpected role for Apobec3A (apolipoprotein B MRNA editing enzyme catalytic subunit 3A, abbreviated "A3A") in maintaining the latency state within HIV-1-infected cells. Overexpression of A3A in latently infected cell lines led to lower reactivation, while knockdown or knockout of A3A led to increased spontaneous and inducible HIV-1 reactivation. A3A maintains HIV-1 latency by associating with proviral DNA at the 5' long terminal repeat region, recruiting KAP1 and HP1, and imposing repressive histone marks. We show that knockdown of A3A in latently infected human primary CD4 T cells enhanced HIV-1 reactivation. Collectively, we provide evidence and a mechanism by which A3A reinforces HIV-1 latency in infected CD4 T cells.