慢性的な過負荷によって誘発される骨格筋の機能適応には、転写補因子Vgll2が必要である

Transcriptional cofactor Vgll2 is required for functional adaptations of skeletal muscle induced by chronic overload.

• Masahiko Honda
• Hirotsugu Tsuchimochi
• Keisuke Hitachi
• Seiko Ohno

抄録

骨格筋は、遅発性線維と速発性線維に分類される筋線維の不均一な集団から構成されています。筋繊維の大きさや組成は、生理的な要求に応じて劇的に変化します。我々はこれまでに、転写因子であるVgll2が遅筋遺伝子のプログラミングに重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。しかし、Vgll2が慢性的な過負荷後の骨格筋の適応に必要かどうかは不明であった。そこで、本研究では、慢性過負荷後の骨格筋適応におけるVgll2の役割について、Plantarisを用いたシナジストアブレーション(SA)を用いて検討した。その結果、Vgll2は慢性過負荷時の緩徐収縮表現型への切り替えや酸化代謝に必須の調節因子であることが明らかになった。その結果、Vgll2欠損マウスでは線維型の移行が制限され、乳酸代謝に関連する遺伝子の発現が低下し、その調節因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1α1の発現が野生型マウスに比べて増加した。筋使用量の増加はVgll2のレベルを上昇させ、Vgll2とその転写パートナーであるTEA domain1（TEAD1）、MEF2c、NFATc1との相互作用を促進することが明らかになった。カルシウムイオノフォア処理は Vgll2 の核内転座を促進し、TEAD 依存性の MYH7 プロモーター活性を Vgll2 依存的に増加させた。これらのデータは、Vgll2が慢性的な過負荷に対する骨格筋の機能的適応に重要な役割を果たしていることを示している。

Skeletal muscle is composed of heterogeneous populations of myofibers classified as slow- and fast-twitch fibers. Myofiber size and composition are drastically changed in response to physiological demands. We previously showed that transcriptional cofactor vestigial-like (Vgll) 2 is a pivotal regulator of slow muscle gene programming under sedentary conditions. However, whether Vgll2 is required for skeletal muscle adaptations after chronic overload is unclear. Therefore, we investigated the role of Vgll2 in chronic overload-inducing skeletal muscle adaptations using synergist ablation (SA) on plantaris. We found that Vgll2 is an essential regulator of the switch towards a slow-contractile phenotype and oxidative metabolism during chronic overload. Mice lacking Vgll2 exhibited limited fiber type transition and downregulation of genes related to lactate metabolism and their regulator peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α1, after SA, was augmented in Vgll2-deficient mice compared with in wild-type mice. Mechanistically, increased muscle usage elevated Vgll2 levels and promoted the interaction between Vgll2 and its transcription partners such as TEA domain1 (TEAD1), MEF2c, and NFATc1. Calcium ionophore treatment promoted nuclear translocation of Vgll2 and increased TEAD-dependent MYH7 promotor activity in a Vgll2-dependent manner. Taken together, these data demonstrate that Vgll2 plays an important role for functional adaptation of skeletal muscle to chronic overload.

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