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慢性大腸炎誘発性内臓痛は、静穏期の不安感の増加と関連している
Chronic colitis-induced visceral pain is associated with increased anxiety during quiescent phase.
PMID: 30735453 DOI: 10.1152/ajpgi.00248.2018.
抄録
炎症性腸疾患（IBD）は、フレアと寛解期を繰り返し、慢性的な炎症後遺症を引き起こすことが特徴である。炎症後遺症の中でも、IBD患者の3分の1は、寛解期に持続する機能的症状や心理的合併症に悩まされていると言われています。本研究の目的は、腸内炎症が静止しているラットの慢性大腸炎の機能的・行動的後遺症を評価することであった。慢性大腸炎は、対照ラット（＝24）にはビヒクルを投与したのに対し、30匹のラットを対象に、3週間にわたりトリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）の濃度を増加させたもの（TNBSの15～45mg）を週1回の経直腸注射することで誘発された。TNBS投与後50日目に、大腸拡張に対する内臓運動応答で内臓感度を評価し、一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)の発現を大腸と後根神経節で定量した。腸管透過性、タイトジャンクションタンパク、ミエロペルオキシダーゼ活性、組織学的スコア、サイトカイン産生（IL-6、IL-10、TNF-α）を調べ、バリア機能と炎症反応を評価した。不安行動検査は、最後のTNBS注射の50日後から64日後までに実施した。慢性TNBSは対照ラットと比較して、) 内臓過敏症（=0.03）、) 大腸の重量対長さ比の増加（=0.01）、) 高い炎症性および線維症スコア（=0.0390および=0.0016）、および) 大腸のIL-6およびIL-10産生量の増加（=0.008および=0.005）を誘導した。腸管透過性、結腸性TNF-α産生、ミエロペルオキシダーゼ活性、およびTRPV1発現は群間で差がなかった。慢性TNBSはオープンフィールド試験および音響ストレス試験において不安関連行動を増加させた。以上のことから、慢性大腸炎は低悪性度の腸内炎症を伴い、内臓過敏症や不安感の増加などの機能的後遺症を誘発することが示唆された。代表的な動物モデルを開発することで、IBD関連の後遺症のより良い管理を達成するための新しい治療法を定義することが可能になると考えられます。 炎症性腸疾患の患者は生活の質が低下している。粘膜の炎症を制御するための治療法の進歩は、炎症後の後遺症の背後にあるメカニズムを理解するための新しいアプローチを開発する機会を提供しています。本研究では、慢性大腸炎モデルを用いて、内臓痛、腸管バリア機能、心理的影響などの長期的な後遺症を研究した。慢性大腸炎は寛解期に機能的な症状と不安感を誘発した。炎症性腸疾患関連の後遺症管理を改善するための新たな治療法を定義する可能性がある。
Inflammatory bowel diseases (IBD) are characterized by repetition of flares and remission periods leading to chronic postinflammatory sequelae. Among postinflammatory sequelae, one-third of patients with IBD are suffering from functional symptoms or psychological comorbidities that persist during remission. The aim of our study was to assess functional and behavioral sequelae of chronic colitis in rats with quiescent intestinal inflammation. Chronic colitis was induced by a weekly intrarectal injection of increasing concentrations of trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) for 3 wk (15-45 mg of TNBS) in 30 rats, whereas the control rats ( = 24) received the vehicle. At 50 days post-TNBS, visceral sensitivity was assessed by visceromotor response to colorectal distension, and transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1) expression was also quantified in the colon and dorsal root ganglia. Barrier function and inflammatory response were assessed by studying intestinal permeability, tight junction protein, myeloperoxidase activity, histological score, and cytokine production (IL-6, IL-10, and TNF-α). Anxiety behavioral tests were performed from 50 to 64 days after the last TNBS injection. Chronic TNBS induced ) a visceral hypersensitivity ( = 0.03), ) an increased colon weight-to-length ratio ( = 0.01), ) higher inflammatory and fibrosis scores ( = 0.0390 and = 0.0016, respectively), and ) a higher colonic IL-6 and IL-10 production ( = 0.008 and = 0.005, respectively) compared with control rats. Intestinal permeability, colonic production of TNF-α, myeloperoxidase activity, and TRPV1 expression did not differ among groups. Chronic TNBS increased anxiety-related behavior in the open-field test and in the acoustic stress test. In conclusion, chronic colitis induced functional sequelae such as visceral hypersensitivity and increased anxiety with a low-grade intestinal inflammation. Development of a representative animal model will allow defining novel therapeutic approaches to achieve a better management of IBD-related sequelae. Patients with inflammatory bowel diseases have impaired quality of life. Therapeutic progress to control mucosal inflammation provides us an opportunity to develop novel approaches to understand mechanisms behind postinflammatory sequelae. We used a chronic colitis model to study long-term sequelae on visceral pain, gut barrier function, and psychological impact. Chronic colitis induced functional symptoms and increased anxiety in the remission period. It might define novel therapeutic approaches to achieve a better inflammatory bowel disease-related sequelae management.