ファブリー病患者におけるアガルシダーゼアルファを用いた酵素補充療法の安全性と有効性。日本における製造販売後調査

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Mol Genet Metab.2019 04;126(4):448-459. S1096-7192(18)30651-6. doi: 10.1016/j.ymgme.2019.02.005.Epub 2019-02-20.

ファブリー病患者におけるアガルシダーゼアルファを用いた酵素補充療法の安全性と有効性。日本における製造販売後調査

Safety and effectiveness of enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in patients with Fabry disease: Post-marketing surveillance in Japan.

Hiroaki Sasa
Munehiko Nagao
Koichi Kino

PMID: 30803893 DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.02.005.

抄録

ファブリー病は、リソソーム酵素であるα-ガラクトシダーゼAの欠損を原因とする希少なX連鎖遺伝性の多臓器疾患です。現在、ファブリー病に対しては、酵素補充療法を含む特異的な治療法がありますが、臨床試験では長期的な安全性と有効性に関する情報は限られています。日本では2006年にアガルシダーゼアルファが承認されました。承認の必須条件である長期的な安全性と有効性を評価するために、アガルシダーゼアルファを投与された全患者を対象とした市販後調査が8年間（2007年2月から2015年3月まで）実施された。今回の安全性と有効性の分析には、合計493名の患者が含まれた。全体の平均フォローアップ期間は3.5年（範囲、0.0～7.9年）であった。副作用が認められた患者の割合は24.5％（121/493人）、輸液関連反応は12.6％（62/493人）でした。酵素補充療法を受けたことのない256名の患者でIgG抗体のデータが得られた場合、17名がIgG抗体陽性であった（6.6％）。しかし、セロコンバージョンと輸液関連反応の発生率との時系列的な相関関係は明らかではありませんでした。ベースラインで中等度および重度の疼痛を有する患者では，最悪の疼痛の平均bief pain inventory scoreが低下した。酵素補充療法を受けたことのない古典的ファブリー病の男性において、血漿中のGbおよび尿中の沈渣Gbが有意に減少した。eGFR（mL/min/1.73m）の1年間の平均変化量は、古典的ファブリー病の男性では-2.88から+1.00、非典型変異型の男性では-2.04から-0.95、女性では-2.64から-1.02であった。ベースライン時のeGFRが低いほど、あるいはタンパク尿が多いほど、患者のeGFRの低下速度が速いことが観察された。心臓パラメータ（左心室質量指数、E/A波比、駆出率、QRS時間）には有意な差はなかった。結論として、アガルシダーゼアルファ0.2mg/kgを隔週で投与することにより、成人のファブリー病の症状（特に腎機能と心機能）の進行を抑制し、良好な忍容性を示しました。日本人の場合、ファブリー病の心疾患や腎疾患の症状が出る前に、酵素補充療法を開始する必要があります。

Fabry disease is a rare X-linked inherited multisystem disorder resulting from deficiency of the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A. Currently, specific therapies, including enzyme replacement therapies, are available for Fabry disease, but clinical trials provide limited information on long-term safety and effectiveness. Agalsidase alfa was approved in Japan in 2006. The post-marketing surveillance study of all patients receiving agalsidase alfa to evaluate its long-term safety and effectiveness as a mandatory condition for its approval had been conducted for 8 years (from February 2007 to March 2015). A total of 493 patients were included in this analysis of safety and effectiveness. The overall mean follow-up period was 3.5 years (range, 0.0-7.9 years). The percentage of patients with adverse drug reactions was 24.5% (121/493) and 12.6% had infusion-related reactions (62/493). In the 256 patients without prior enzyme replacement therapy whose IgG antibody data were available, 17 were IgG antibody positive (6.6%). However, the chronological correlation between seroconversion and the incidence of infusion-related reactions was not clear. The mean brief pain inventory score of the worst pain decreased in patients with moderate and severe pain at baseline. Plasma Gb and urine sediment Gb in males with classical Fabry disease without prior enzyme replacement therapy significantly decreased. The mean yearly changes in eGFR (mL/min/1.73 m) ranged from -2.88 to +1.00 in males with classical Fabry disease, from -2.04 to -0.95 in males with non-typical variant and from -2.64 to -1.02 in females. The lower eGFR or the more proteinuria at baseline, the faster the decrease in eGFR of the patients was observed. There was no substantial difference in cardiac parameters (left ventricular mass index, E/A wave ratio, ejection fraction, and QRS duration). In conclusion, agalsidase alfa, 0.2 mg/kg every other week, was well tolerated and controlled the progression of symptoms (especially renal and cardiac) of Fabry disease in adults. Enzyme replacement therapy should be started in Japanese patients before cardiac and/or renal symptoms of Fabry disease develop.