臭化ピリドスチグミンの前処理は、急性ジイソプロピルフルオロリン酸中毒のラットモデルにおける発作行動および24時間生存率に影響を与えない

Pretreatment with pyridostigmine bromide has no effect on seizure behavior or 24 hour survival in the rat model of acute diisopropylfluorophosphate intoxication.

• Donald A Bruun
• Michelle Guignet
• Danielle J Harvey
• Pamela J Lein

抄録

有機リン酸コリンエステラーゼ阻害剤（OPs）による急性中毒は、人間の健康に対する重大な脅威であり、OPs中毒に対する現在の医学的な対策では、治療効果は限られている。ジイソプロピルフルオロホスフェート（DFP）による急性中毒のラットモデルは、急性OP毒性の即時および長期的な影響から保護するために、候補化合物の有効性を試験するためにますます使用されるようになってきている。このモデルでは、ラットは通常、生存率を高めるために可逆性コリンエステラーゼ阻害剤である臭化ピリドスチグミン（PB）で前処理される。しかし、急性神経毒性レベルのOPsに民間人が曝露する場合、ほとんどのシナリオでPB前処理を行うことは考えられない。したがって、本研究の目的は、PB前処理がDFP中毒ラットの生存を有意に増加させるかどうかを決定することであった。成体雄のSprague DawleyラットにDFP（4mg/kg、s.c.）またはビヒクル（VEH）を注射し、1分後に硫酸アトロピン（2mg/kg）と2-プラリドキシム（25mg/kg）を同時にi.m.注射した。動物は、PB（0.1mg/kg、i.m.）または同量の生理食塩水でこれらの注射の30分前に前処理した。DFPは、PBの前処理に関係なく、急速かつ持続的な発作行動を誘発し、PBで前処理した動物とそうでない動物との間で、注射後の最初の4hの間の平均発作行動スコアに有意差はありませんでした。また、PB前処置は、DFP曝露後24hにおける生存率や脳内AChE活性にも有意な影響を与えなかった。要約すると、PB前処理はDFPに急性中毒したラットの生存を保証するために必要ではなく、急性DFP中毒のラットモデルでPB前処理を排除することは、民間人の急性OP中毒との関連性を高めることになるだろう。

Acute intoxication with organophosphate cholinesterase inhibitors (OPs) is a significant human health threat, and current medical countermeasures for OP poisoning are of limited therapeutic efficacy. The rat model of acute intoxication with diisopropylfluorophosphate (DFP) is increasingly being used to test candidate compounds for efficacy in protecting against the immediate and long-term consequences of acute OP toxicity. In this model, rats are typically pretreated with pyridostigmine bromide (PB), a reversible cholinesterase inhibitor, to enhance survival. However, PB pretreatment is not likely in most scenarios of civilian exposure to acutely neurotoxic levels of OPs. Therefore, the goal of this study was to determine whether PB pretreatment significantly increases survival in DFP-intoxicated rats. Adult male Sprague Dawley rats were injected with DFP (4 mg/kg, s.c.) or vehicle (VEH) followed 1 min later by combined i.m. injection of atropine sulfate (2 mg/kg) and 2-pralidoxime (25 mg/kg). Animals were pretreated 30 min prior to these injections with PB (0.1 mg/kg, i.m.) or an equal volume of saline. DFP triggered rapid and sustained seizure behavior irrespective of PB pretreatment, and there was no significant difference in average seizure behavior score during the first 4 h following injection between DFP animals pretreated with PB or not. PB pretreatment also had no significant effect on survival or brain AChE activity at 24 h post-DFP exposure. In summary, PB pretreatment is not necessary to ensure survival of rats acutely intoxicated with DFP, and eliminating PB pretreatment in the rat model of acute DFP intoxication would increase its relevance to acute OP intoxication in civilians.

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