肺遺伝子発現のグローバル・トランスクリプトーム・プロファイリング（実験用マウス感染モデルにおける肺遺伝子発現のグローバル・トランスクリプトーム・プロファイリング

Global Transcriptomic Profiling of Pulmonary Gene Expression in an Experimental Murine Model of Infection.

• Hema P Narra
• Abha Sahni
• Kamil Khanipov
• Yuriy Fofanov
• Sanjeev K Sahni

抄録

地中海斑点熱は、細胞内義務性、グラム陰性、内皮刺激性、チック伝達性の細菌病原体である , の感染から発症し、有効な抗生物質で早期に診断・治療しなければ、生命を脅かす合併症へと進行する急性の発熱性疾患である。罹患率や死亡率が高いにもかかわらず、生体内感染時の宿主の反応を決定する遺伝子発現の変化についてはほとんど知られていない。我々は、確立されたマウス感染モデルにおいて、宿主肺の転写ランドスケープをRNAシーケンスによって調べた。その結果、1332個の異なる発現を示す遺伝子と292個の上流調節因子が同定された。注目すべきは、ユビキチンD、アコン酸脱炭酸酵素、抗菌ペプチド、カルグラヌリン、サイトカインおよびケモカイン、グアニル酸結合タンパク質をコードする遺伝子が高発現しているのに対し、ヘモグロビン生合成およびヘムホメオスタシスに関与する遺伝子は有意に発現が低下していることであった。反応調節因子のうち、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質2とキラー細胞レクチン様受容体の発現が異なり、遺伝子クラスタリングの結果、真核生物の開始因子2、酸化的リン酸化、ユビキチン化が主に活性化された生物学的経路であることが明らかになった。以上のことから、今回の初めてのグローバルなトランスクリプトームプロファイリングにより、宿主肺における新規遺伝子と経路の誘導制御が明らかになった。

Mediterranean spotted fever develops from an infection with , an obligate intracellular, Gram-negative, endotheliotropic, and tick-transmitted bacterial pathogen, and is an acute, febrile illness that can progress to life-threatening complications if not diagnosed and treated early with effective antibiotics. Despite significant morbidity and mortality, little is known about changes in gene expression that determine the host responses during in vivo infection. We have investigated the transcriptional landscape of host lungs as a prominently affected organ system in an established murine model of infection by RNA-sequencing. Ingenuity pathway analysis resulted in the identification of 1332 differentially expressed genes and 292 upstream regulators. Notably, genes encoding for ubiquitin D, aconitate decarboxylase, antimicrobial peptides, calgranulins, cytokines and chemokines, and guanylate binding proteins were highly up-regulated, whereas those involved in hemoglobin biosynthesis and heme homeostasis were significantly down-regulated. Amongst response regulators, nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 and killer cell lectin-like receptors were differentially expressed, and gene clustering revealed eukaryotic initiation factor-2, oxidative phosphorylation, and ubiquitination as the predominantly activated biological pathways. Collectively, this first global transcriptomic profiling has identified -induced regulation of novel genes and pathways in the host lungs, further in-depth investigation of which will strengthen our understanding of the pathogenesis of human rickettsioses.