Y-linked 癌原遺伝子である TSPY は、癌化促進遺伝子の発現を促進し、癌化抑制遺伝子の発現を抑制することで、男性肝細胞癌患者の予後不良に寄与している

The Y-linked proto-oncogene TSPY contributes to poor prognosis of the male hepatocellular carcinoma patients by promoting the pro-oncogenic and suppressing the anti-oncogenic gene expression.

• Tatsuo Kido
• Yun-Fai Chris Lau

抄録

背景:

肝がんは世界的にがん死亡の主要な原因の一つであり、男性患者の罹患率と死亡率が有意に高い。性ホルモンとその受容体がこのような性差に寄与している可能性はあるが、話は不完全である。Y染色体の男性特有の領域にある遺伝子が、この癌で役割を果たしている可能性がある。TSPYは、男性肝細胞癌（HCC）のサブセットで異所性に発現しているY染色体（GBY）上の性腺芽細胞腫遺伝子であると考えられている。TSPYの発現は予後不良との関連性や、過剰発現が様々な癌細胞株の細胞増殖を促進することが様々な研究で報告されていますが、TSPYが肝細胞癌患者の臨床転帰にどのように寄与しているのかは明らかになっていません。TSPYの作用の下流の遺伝子や経路を明らかにすることで、この致命的な癌における男性優位性への寄与について新たな知見を得ることができると考えられる。

Background: Liver cancer is one of the major causes of cancer death worldwide, with significantly higher incidence and mortality among the male patients. Although sex hormones and their receptors could contribute to such sex differences, the story is incomplete. Genes on the male-specific region of the Y chromosome could play a role(s) in this cancer. TSPY is the putative gene for the gonadoblastoma locus on the Y chromosome (GBY) that is ectopically expressed in a subset of male hepatocellular carcinomas (HCCs). Although various studies showed that TSPY expression is associated with poor prognosis in the patients and its overexpression promotes cell proliferation of various cancer cell lines, it remains unclear how TSPY contributes to the clinical outcomes of the HCC patients. Identifying the downstream genes and pathways of TSPY actions would provide novel insights on its contribution(s) to male predominance in this deadly cancer.

結果:

TSPYのHCCへの影響を調べるために、HCC細胞株HuH-7にTSPYトランスジーンを導入し、RNA-Seqトランスクリプトーム解析で調べた。その結果、TSpyは細胞周期や細胞生存に関連する様々な遺伝子をアップレギュレートし、細胞死に関連する遺伝子を抑制することが示された。実験的観察と臨床検体の観察との相関をとるために、がんゲノムアトラス（TCGA）からTSPY発現の高い男性型HCCのトランスクリプトームを、TSPY発現のない男性型HCCのトランスクリプトームを参照して解析した。その結果、TSPYを過剰発現しているHuH-7細胞とTSPYを高発現している臨床検体との間で、平行した発現パターンを示す49の遺伝子が同定された。これら49の遺伝子のうち、16のダウンストリーム遺伝子がHCC患者の生存率と関連している可能性があった。主なアップレギュレーションされた標的は、細胞周期関連遺伝子とCDC25BやHMMRを含む成長因子受容体遺伝子であり、これらの発現レベルは患者の生存率と負の相関があった。一方、PPARGC1A、SLC25A25、SOCS2はTSSPYの発現に伴ってダウンレギュレーションされ、HCC患者の予後を良好にしていた。

Results: To determine the effects of TSPY on HCC, a TSPY transgene was introduced to the HCC cell line, HuH-7, and studied with RNA-Seq transcriptome analysis. The results showed that TSPY upregulates various genes associated with cell-cycle and cell-viability, and suppresses cell-death related genes. To correlate the experimental observations with those of clinical specimens, transcriptomes of male HCCs with high TSPY expression were analyzed with reference to those with silent TSPY expression from the Cancer Genome Atlas (TCGA). The comparative analysis identified 49 genes, which showed parallel expression patterns between HuH-7 cells overexpressing TSPY and clinical specimens with high TSPY expression. Among these 49 genes, 16 likely downstream genes could be associated with survival rates in HCC patients. The major upregulated targets were cell-cycle related genes and growth factor receptor genes, including CDC25B and HMMR, whose expression levels are negatively correlated with the patient survival rates. In contrast, PPARGC1A, SLC25A25 and SOCS2 were downregulated with TSPY expression, and possess favorable prognoses for HCC patients.

結論:

我々は、TSPHYが男性肝細胞癌患者の癌化を悪化させ、男性優位の癌化に寄与していることを示した。

Conclusion: We demonstrate that TSPY could exacerbate the oncogenesis of HCC by differentially upregulate the expression of pro-oncogenic genes and downregulate those of anti-oncogenic genes in male HCC patients, thereby contributing to the male predominance in this deadly cancer.