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健康なヒト被験者を対象としたオランザピンとサミドルファンの併用投与の薬物動態に対するリファンピンの効果を評価するための第I相オープンラベル試験
A Phase I Open-Label Study to Evaluate the Effects of Rifampin on the Pharmacokinetics of Olanzapine and Samidorphan Administered in Combination in Healthy Human Subjects.
PMID: 30888624 DOI: 10.1007/s40261-019-00775-8.
抄録
背景:
非定型抗精神病薬オランザピンとオピオイド受容体拮抗薬サミドルファン（OLZ/SAM）の併用療法が統合失調症の治療薬として開発されている。OLZ/SAMの目的は、オランザピンの抗精神病薬としての効果を発揮しつつ、オランザピンによる体重増加やそれに伴う長期的な代謝障害を緩和することである。オランザピンの主要な代謝経路は、ウリジン5'-ジホスホ-グルクロン酸転移酵素（UGT）1A4を介した直接的なグルクロン酸化と、主にCYP1A2によるチトクロームP450（CYP）介在性酸化である。対照的に、サミドルファン代謝経路は主にCYP3A4によって媒介される。
BACKGROUND: A combination of the atypical antipsychotic olanzapine and opioid receptor antagonist samidorphan (OLZ/SAM) is in development for the treatment of schizophrenia. The goal of OLZ/SAM is to provide the antipsychotic efficacy of olanzapine while mitigating olanzapine-induced weight gain and many associated long-term metabolic consequences. The primary metabolic pathways for olanzapine are direct glucuronidation via uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT)1A4 and cytochrome P450 (CYP)-mediated oxidation, mainly by CYP1A2. In contrast, the samidorphan metabolic pathway is mediated predominantly by CYP3A4.
目的:
本試験の目的は、健康な被験者におけるOLZ/SAMの単回投与時の薬物動態に及ぼすCYP3A4誘導の影響を評価することであった。
OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the effects of CYP3A4 induction on the single-dose pharmacokinetics of OLZ/SAM in healthy subjects.
方法:
この第I相、単施設、非盲検、2周期試験では、健康なボランティア24名を対象に、1日目にOLZ/SAM 10/10（オランザピン10mg/サミドルファン10mg）を単回経口投与した。14日間のウォッシュアウト後、15～21日目に、強力なCYP3A4誘導剤であり、UGT酵素の誘導剤であり、CYP1A2の誘導剤でもあるリファンピシン（rifampicin）600mgを1日1回投与した。22日目にはOLZ/SAM10/10を単回経口投与し、リファンピン600mgを併用した。1日目と22日目のOLZ/SAM投与後、オランザピンとサミドルファンの薬物動態パラメータを測定した。リファンピンの有無にかかわらず、オランザピンとサミドルファンの最大血漿中濃度の幾何平均比（C）とゼロから無限大までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）、および両側90％信頼区間は、線形混合効果モデルから導出されました。安全性は試験期間中モニターされた。
METHODS: In this phase I, single-center, open-label, two-period study, 24 healthy volunteers received a single oral dose of OLZ/SAM 10/10 (10 mg olanzapine/10 mg samidorphan) on day 1. After a 14-day washout, 600 mg of rifampin (rifampicin), a strong CYP3A4 inducer, as well as an inducer of UGT enzymes and a weak inducer of CYP1A2, was administered once daily on days 15‒21. A single oral dose of OLZ/SAM 10/10 was coadministered with rifampin 600 mg on day 22. Olanzapine and samidorphan pharmacokinetic parameters were determined after OLZ/SAM dosing on days 1 and 22. The geometric mean ratio of maximum plasma concentration (C) and area under the plasma concentration-time curve from zero to infinity (AUC) for olanzapine and samidorphan in the presence and absence of rifampin, along with its two-sided 90% confidence interval, were derived from a linear mixed-effects model. Safety was monitored throughout the study.
結果:
OLZ/SAMとリファンピンの併用投与は、OLZ/SAM単独投与と比較して、オランザピンのCおよびAUCをそれぞれ11％および48％、サミドルファンのCおよびAUCをそれぞれ44％および73％減少させた。本試験では、OLZ/SAM10/10の忍容性は概ね良好であった。
RESULTS: Compared with OLZ/SAM alone, coadministration of OLZ/SAM with rifampin decreased the C and AUC of olanzapine by 11% and 48%, and that of samidorphan by 44% and 73%, respectively. OLZ/SAM 10/10 was generally well tolerated in this study.
結論:
リファンピンとの併用投与により、オランザピンとサミドルファンの全身曝露量（AUC）はそれぞれ48％と73％減少した。
CONCLUSION: Coadministration with rifampin decreased total systemic exposure (based on AUC) of olanzapine and samidorphan by 48% and 73%, respectively.