重症慢性疼痛患者における全身性炎症の検出とマルチモーダル疼痛リハビリテーションプログラムの効果

Detection of systemic inflammation in severely impaired chronic pain patients and effects of a multimodal pain rehabilitation program.

• Eva-Britt Hysing
• Lena Smith
• Måns Thulin
• Rolf Karlsten
• Kristoffer Bothelius
• Torsten Gordh

抄録

背景と目的 最近の研究では、慢性疼痛（CP）患者群において、これまで知られていなかった低悪性度の全身性炎症や神経原性炎症の存在が示唆されている。低悪性度の炎症は、重度の慢性疼痛（CP）患者に多く見られる広範囲の痛み、疲労感、認知機能障害など、これまであまり描かれてこなかった症状に重要な役割を果たしている可能性がある。本研究では、認知行動療法（CBT）をベースとした多面的疼痛リハビリテーションプログラム（PRP）に参加した非常に複雑なCP患者の血漿中炎症性プロファイルをベースライン時と1年間の追跡調査で調査することを目的とした。方法 特徴のある52名のCP患者から血液を採取した。年齢と性別をマッチさせた健常者のドナーを対照とした。血液サンプルは、主にサイトカイン、ケモカイン、成長因子からなる92種類の炎症関連タンパク質の同時分析を可能にする多重近位拡張分析法を用いて分析した。RPRに参加してから1年後の追跡調査では、28人の患者からのサンプルが分析された。その結果は、定量的な推定が可能なマルチアレイ技術により確認された。結果 CP患者では明らかな炎症活性の増加の兆候が検出された。偽発見率（FDR）を5％とした場合、対照群と比較して43/92の炎症性バイオマーカーに有意な差が認められた。3つのバイオマーカー（CXCL5、SIRT2、AXIN1）では、発現レベルが8倍以上に上昇していた。PRP後1年後には、患者をコントロールとした場合、全体的な炎症活性の有意な低下が認められた。結論 今回の結果は、最も障害のあるCP患者には、これまで詳細に説明されていなかった低悪性度の慢性全身性炎症が存在することを示唆している。この結果は、「病気症候群」として記述されている一連の併存症状や、このグループの患者に見られる広範囲の痛みをよりよく理解するために意味があるかもしれない。PRP参加後のフォローアップで観察された炎症性バイオマーカーの減少は、リハビリテーションプログラムによって炎症過程に関与する身体的・精神的・社会的メカニズムにプラスの効果が得られたことを反映している可能性がある。PRPの他に、同期間中に投薬や生活習慣の大きな変化はなかった。我々の知る限りでは、PRPが炎症抑制効果をもたらす可能性があることを報告した最初の研究である。CP患者での客観的知見を検証し、因果関係の問題を解決するためには、さらなる研究が必要である。本研究結果は、CPの基礎となる複雑な生物学的プロセスについての新たな知見を提供するものである。この知見は、このグループの患者に多く見られる「病気症候群」と総称される症状を理解するための意味合いを持つ可能性がある。PRPへの参加後のサイトカインの低下は、炎症性バイオマーカーを測定することによって、この治療法を評価する新しい方法を示しています。

Background and aims Recent research indicates a previously unknown low-grade systemic or neurogenic inflammation in groups of chronic pain (CP) patients. Low-grade inflammation may have an important role in symptoms that have previously not been well depicted: widespread pain, tiredness and cognitive dysfunctions frequently seen in severely impaired CP patients. This study aimed to investigate the plasma inflammatory profile in a group of very complex CP patients at baseline and at a 1-year follow-up after participation in a cognitive behavior therapy (CBT)-based multimodal pain rehabilitation program (PRP). Methods Blood samples were collected from 52 well-characterized CP patients. Age- and sex-matched healthy blood donors served as controls. The samples were analyzed with a multiple Proximal Extension Analysis allowing a simultaneous analysis of 92 inflammation-related proteins consisting mainly of cytokines, chemokines and growth-factors. At follow-up, 1-year after participation in the RPR samples from 28 patients were analyzed. The results were confirmed by a multi-array technology that allows quantitative estimation. Results Clear signs of increased inflammatory activity were detected in the CP patients. Accepting a false discovery rate (FDR) of 5%, there were significant differences in 43/92 inflammatory biomarkers compared with the controls. In three biomarkers (CXCL5, SIRT2, AXIN1) the expression levels were elevated more than eight times. One year after the PRP, with the patients serving as their own controls, a significant decrease in overall inflammatory activity was found. Conclusions Our results indicate that the most impaired CP patients suffer from low-grade chronic systemic inflammation not described earlier with this level of detail. The results may have implications for a better understanding of the cluster of co-morbid symptoms described as the "sickness-syndrome" and the wide-spread pain seen in this group of patients. The decrease in inflammatory biomarkers noted at the follow-up after participation in the PRP may reflect the positive effects obtained on somatic and psycho-social mechanisms involved in the inflammatory process by a rehabilitation program. Besides the PRP, no major changes in medication or lifestyle factors were implemented during the same period. To our knowledge, this is the first study reporting that a PRP may induce inflammatory-reducing effects. Further studies are needed to verify the objective findings in CP patients and address the question of causality that remains to be solved. Implications The findings offer a new insight into the complicated biological processes underlying CP. It may have implications for the understanding of symptoms collectively described as the "sickness-syndrome" - frequently seen in this group of patients. The lowering of cytokines after the participation in a PRP indicate a new way to evaluate this treatment; by measuring inflammatory biomarkers.