LINC00162は、RNAスプライシングタンパク質HNRNPH1の調節を介して5-Aza-2'-デオキシシチジンに対して感受性を示す

LINC00162 confers sensitivity to 5-Aza-2'-deoxycytidine via modulation of an RNA splicing protein, HNRNPH1.

• Liang Zong
• Naoko Hattori
• Yoshimi Yasukawa
• Kana Kimura
• Akiko Mori
• Yasuyuki Seto
• Toshikazu Ushijima

抄録

DNA脱メチル化療法は、現在、血液腫瘍から固形腫瘍へと拡大している。その効果を最大限に引き出すためには、長期的な治療が必要であり、感受性の高い患者の層別化が非常に重要である。ここで我々は、5-アザ-2'-デオキシシチジン（5-アザ-dC）に感受性のある胃癌細胞株において、長いノンコーディングRNAであるLINC00162が高頻度で発現していることを同定した。LINC00162をノックダウンすると感度が低下し、過剰発現すると感度が上昇した。また、in vivo実験では、LINC00162の過剰発現により感度が上昇することが示された。LINC00162は5-アザ-dCによって誘導される細胞周期停止およびアポトーシスを促進したが、DNA脱メチル化作用には影響を与えなかった。また、LINC00162はRNAスプライシングタンパク質であるHNRNPH1と相互作用し、抗アポトーシススプライシングバリアントであるBCL-XLのスプライシングを減少させた。LINC00162は、5-アザ-dCに反応する患者を予測するための翻訳的価値を持つ可能性がある。

DNA demethylation therapy is now expanding from hematological tumors to solid tumors. To exploit its maximum efficacy, long-term treatment is needed, and stratification of sensitive patients is critically important. Here, we identified a long non-coding RNA, LINC00162, as highly and frequently expressed in gastric cancer cell lines sensitive to 5-aza-2'-deoxycytidine (5-aza-dC). Knockdown of LINC00162 decreased the sensitivity while its overexpression increased the sensitivity. In vivo experiments also showed that LINC00162 overexpression increased the sensitivity. LINC00162 enhanced cell cycle arrest and apoptosis induced by 5-aza-dC, but did not affect its DNA demethylation effect. Mechanistically, LINC00162 interacted with an RNA splicing protein, HNRNPH1, and decreased splicing of an anti-apoptotic splicing variant, BCL-XL. LINC00162 may have translational value to predict patients who will respond to 5-aza-dC.