テヌリンの博物誌。10億年の進化の歴史を3つのキーステップでまとめる

The Natural History of Teneurins: A Billion Years of Evolution in Three Key Steps.

• Ron Wides

抄録

動物の遺伝子ファミリー、Teneurinの全体の進化の歴史は、3つのキーステップに加えて、3つの顕著な脚注に要約することができます。すべての双耳動物の共通の祖先では、最初のステップは、単一の膜貫通らせんを介して細胞外EGF様ドメインに架橋されたアミノ末端の細胞内ドメインを持つタンパク質を作成する遺伝子融合から始まりました。この最初のステップは、さらなる遺伝子融合によって完成した。Teneurinの2000aaの構造は最近三次元で解かれました。2000 aa領域は多くの細菌に見られるが、テヌリンのみに採用され、他の真核生物のタンパク質にも採用されていない。両性動物以外には、テヌリンは存在しませんが、「第三の脚注」として、以下に「注意事項」があります。urTeneurinの"genesis-by-fusions"に続いて、すべての双生動物は単一のTeneurin遺伝子を産み出し、常にドメインの内容と順序が不変の保存されたII型膜貫通タンパク質をコードしていました。第二の鍵となるステップは、単一型のテニュリンゲノムの例外につながる複製であった。昆虫類、甲殻類、三脚類、チクレア門の4つの節足動物亜科の代表者には、一対のTeneurinのパラログであるTen-aとTen-mが見られます。対照的に、他のすべての原始生物種のゲノム（すべての節足動物以外の鱗翅類を含む）では、単一のテヌリン遺伝子のみが存在している。最も近い、姉妹の節足動物、爪甲虫類（ベルベットワーム）は、シングルトンのTeneurinを負担する。10-aとTen-mは、したがって、4つの節足動物のサブフィラにつながった分裂の前に、節足動物がOnychophoransから分割した後にのみ、urArthropodでの重複から生じた。第三の鍵となったのは、脊椎動物の放射の根源にあるテヌリンの四重化であった。4つのテヌリンの類縁体（テヌリン1から4）が最初に誕生したのは、1つの鎖骨遺伝子の複製によって1/4型遺伝子が1つ、2/3型遺伝子が1つ誕生したためであると考えられています。その後、比較的すぐに二回目の複製が行われ、-1、-2、-3、-4のパラログ型が得られた。これらの複製は、大野の仮説である2R（2ラウンド）の脊椎動物の全ゲノム複製（WGD）とよく相関していることが、最近の研究で明らかになっている。したがって、この四重化は約4億年前のものと考えられる。棘皮動物、半索動物、頭索動物、ウロチョード動物は、ゲノム中にテヌリンのコピーを1つしか持っていない。これらの重染色体と非脊椎動物の脊索動物は、脊椎動物の根元で四倍体化が起こったことを示すアンカーとなっています。脊椎動物の「無脊椎動物」の親戚である重体動物の中でも、重体動物の中でも「無脊椎動物」の親戚のいくつかについて、最初の脚注を付け加えなければなりません。7000aaのタンパク質をコードする遺伝子のファミリーは、テヌリンファミリーから派生したものであるが、テヌリンファミリーとは異なるものである。このファミリーは重体動物では早くから存在していましたが、今日では半索動物と頭索動物のゲノムにのみ存在しています。これらはここではTRIPs (Teneurin-related immense proteins)と名付けられています。3つの「脚注」の2番目として、限られた数の種がテヌリン遺伝子の複製を追加して存在しています。しかし、これらのテヌリンのさらなる複製は、節足動物または脊椎動物の中の特定の系統においてのみ、パラログ型（a, m, または 1-4）のテヌリンの複製が発生します。これらの例はすべて、特定の系統のWGDに関連して生じたことが明らかなパラログの重複である。Teneurinのパラログ数の増加は、骨付き魚類、Xenopus、選択されたキリコセアデス系統、甲殻類で知られ、発表されているWGDと相関しています。3番目の脚注は、上記で言及されているように、テヌリンは単細胞種で発生しているということです。テヌリンは、原核生物、植物、真菌類、原生生物の王国を除いて、ただのメタゾア類、両生類特異的な一族である。唯一の例外は、単細胞類である opisthokont と呼ばれる、メタゾ類の近縁種である蝶べん毛藻類である。蝶べん毛藻類には、完全に配列決定された 2 種のうちの 1 種である Teneurin が存在する。対照的に、トリプ ロブラスト・ビラテリアンを除くと、二枚葉系のゲノムにはテヌリンは存在せず、海綿類でさえもテヌリンは存在しない。おそらく、元々のテヌリンの「誕生」は、共通の祖先となったメタゾ類で発生し、その後、姉妹種で失われ、すべての双生生物のメタゾ類で連続的に繰り返し失われたのではないだろうか。あるいは、上記のように、テヌリンは最初に「ウール・ビラテリアン」で発生し、その後、単一の蝶べん毛藻類の一群による水平移動を経て、いくつかの双生類から獲得されたと考えられる。テヌリンとラトロフィリンの機能的パートナーシップは、げっ歯類では LPH1-TENM2 相互作用によって発見された。最近の研究では、これをさらに多くの種類にまで拡張している。テヌリンとラトロフィリンの相互作用領域が異なる生物内で共存しているかどうかを調査することで、二元系をまたいで、それらの機能的協力がどれだけ広範囲に渡っているかの指標を与えることができます。この2つのファミリーのパラログ数は、2種間で比較的相関があり、上述のWGDではパラログ数が共増加しています。パラログ数が共増加すると、組み合わせ可能なペアの数が階乗的に増加します。これは、神経系の複雑性を高める上で大きな影響を与えるはずです。Teneurinsとそのラトロフィリンのパートナーの「自然史」における3つの重要なイベントは、特に成功したメタゾアンのクラッド（双生類、節足動物、脊椎動物）の台頭と一致しています。おそらく、この成功の一部は、ユニークなテヌリンファミリーと、そのラトロフィリンとのパートナーシップに起因するものと考えられます。

The entire evolutionary history of the animal gene family, Teneurin, can be summed up in three key steps, plus three salient footnotes. In a shared ancestor of all bilaterians, the first step began with gene fusions that created a protein with an amino-terminal intracellular domain bridged via a single transmembrane helix to extracellular EGF-like domains. This first step was completed with a further gene fusion: an additional carboxy-terminal stretch of about 2000 amino acids (aa) was adopted, as-a-whole, from bacteria. The 2000 aa structure in Teneurin was recently solved in three dimensions. The 2000 aa region appears in a number of bacteria, yet was co-opted solely into Teneurin, and into no other eukaryotic proteins. Outside of bilaterian animals, no Teneurins exist, with a " caveat" brought below, as 'the third footnote." Subsequent to the "urTeneurin's" genesis-by-fusions, all bilaterians bore a single Teneurin gene, always encoding an extraordinarily conserved Type II transmembrane protein with invariant domain content and order. The second key step was a duplication that led to an exception to singleton Teneurin genomes. A pair of Teneurin paralogs, Ten-a and Ten-m, are found in representatives of all four Arthropod sub-phyla, in: insects, crustaceans, myriapods, and chelicerates. In contrast, in every other protostome species' genome, including those of all non-Arthropod ecdysozoan phyla, only a single Teneurin gene occurs. The closest, sister, phylum of arthropods, the Onychophorans (velvet worms), bear a singleton Teneurin. Ten-a and Ten-m therefore arose from a duplication in an urArthropod only after Arthropods split from Onychophorans, but before the splits that led to the four Arthropod sub-phyla. The third key step was a quadruplication of Teneurins at the root of vertebrate radiation. Four Teneurin paralogs (Teneurins 1 through 4) arose first by a duplication of a single chordate gene likely leading to one 1/4-type gene, and one 2/3-type gene: the two copies found in extant jawless vertebrates. Relatively soon thereafter, a second duplication round yielded the -1, -2, -3, and -4 paralog types now found in all jawed vertebrates, from sharks to humans. It is possible to assert that these duplication events correlate well to the Ohno hypothesized 2R (two round) vertebrate whole genome duplication (WGD), as refined in more recent treatments. The quadruplication can therefore be placed at approximately 400 Myr ago. Echinoderms, hemichordates, cephalochordates, and urochordates have only a single copy of Teneurin in their genomes. These deuterostomes and non-vertebrate chordates provide the anchor showing that the quadruplication happened at the root of vertebrates. A first footnote must be brought concerning some of the 'invertebrate' relatives of vertebrates, among Deuterostomes. A family of genes that encode 7000 aa proteins was derived from, but is distinct from, the Teneurin family. This distinct family arose early in deuterostomes, yet persists today only in hemichordate and cephalochordate genomes. They are named here TRIPs (Teneurin-related immense proteins). As a second of three 'footnotes': a limited number of species exist with additional Teneurin gene copies. However, these further duplications of Teneurins occur for paralog types (a, m, or 1-4) only in specific lineages within Arthropods or Vertebrates. All examples are paralog duplications that evidently arose in association with lineage specific WGDs. The increased Teneurin paralog numbers correlate with WGDs known and published in bony fish, Xenopus, plus select Chelicerates lineages and Crustaceans. The third footnote, alluded to above, is that a Teneurin occurs in one unicellular species: . Teneurins are solely a metazoan, bilaterian-specific family, to the exclusion of the Kingdoms of prokaryotes, plants, fungi, and protists. The single exception occurs among the unicellular, opisthokont, closest relatives of metazoans, the choanoflagellates. There is a Teneurin in , one species of the two fully sequenced choanoflagellate species. In contrast, outside of triploblast-bilaterians, there are no Teneurins in any diploblast genomes, including even sponges - those metazoans closest to choanoflagellates. Perhaps the 'birth' of the original Teneurin occurred in a shared ancestor of and metazoans, then was lost in ' sister species, and was serially and repeatedly lost in all diploblast metazoans. Alternatively, and as favored above, it first arose in the 'urBilaterian,' then was subsequently acquired from some bilaterian via horizontal transfer by a single choanoflagellate clade. The functional partnership of Teneurins and Latrophilins was discovered in rodents through the LPH1-TENM2 interaction. Recent work extends this to further members of each family. Surveying when the interacting domains of Teneurins and Latrophilins co-exist within different organisms can give an indication of how widespread their functional cooperation might be, across bilaterians. Paralog number for the two families is relatively correlated among bilaterians, and paralog numbers underwent co-increase in the WGDs mentioned above. With co-increasing paralog numbers, the possible combinatorial pairs grow factorially. This should have a significant impact for increasing nervous system complexity. The 3 key events in the 'natural history' of the Teneurins and their Latrophilin partners coincide with the ascendance of particularly successful metazoan clades: bilaterians; arthropods; and vertebrates. Perhaps we can attribute some of this success to the unique Teneurin family, and to its partnership with Latrophilins.