ヒト子宮内膜のフォークヘッドボックスA2（FOXA2）シストロームの統合的解析

Integrative analysis of the forkhead box A2 (FOXA2) cistrome for the human endometrium.

• Andrew M Kelleher
• Susanta K Behura
• Gregory W Burns
• Steven L Young
• Francesco J DeMayo
• Thomas E Spencer

抄録

パイオニアフォークヘッドボックス（FOX）A2転写因子は、子宮内膜機能と受胎可能性の中心となる子宮腺で特異的に発現している。マウスでは、FOXA2は新生児の子宮腺発達と成人の子宮腺機能の重要な調節因子である。ここでは、統合的アプローチを用いて、ヒト子宮内膜におけるFOXA2シストロームを定義した。クロマチン免疫沈降法によるゲノムワイドなFOXA2結合間隔のマッピングを、増殖期（P）および中間分泌期（MS）の子宮内膜を用いて行い、RNAシークエンシングによって決定されたトランスクリプトームと統合した。P期とMS期の子宮内膜では、異なる転写因子結合部位モチーフに富む特徴的なFOXA2結合間隔が検出された。パスウェイ解析の結果、P および MS 子宮内膜において FOXA2 結合間隔を持つ遺伝子によって制御される生物学的プロセスが異なることが明らかになった。このことから、FOXA2は他の転写因子と協調して遺伝子発現を制御し、サイクルフェーズ依存的に子宮腺の発達と機能に影響を与えていると推測された。また、解析により、妊娠成立に重要なイベントである子宮受容性、胚盤胞着床、間質細胞の脱分化に影響を与える潜在的なFOXA2制御遺伝子も同定された。

The pioneer forkhead box (FOX)A2 transcription factor is specifically expressed in the glands of the uterus, which are central to endometrial function and fertility. In mice, FOXA2 is a critical regulator of uterine gland development in the neonate and gland function in the adult. An integrative approach was used here to define the FOXA2 cistrome in the human endometrium. Genome-wide mapping of FOXA2 binding intervals by chromatin immunoprecipitation sequencing was performed using proliferative (P)- and midsecretory (MS)-phase endometrium and integrated with the transcriptome determined by RNA sequencing. Distinctive FOXA2 binding intervals, enriched for different transcription factor binding site motifs, were detected in the P and MS endometrium. Pathway analysis revealed different biologic processes regulated by genes with FOXA2 binding intervals in the P and MS endometrium. Thus, FOXA2 is postulated to regulate gene expression in concert with other transcription factors and impact uterine gland development and function in a cycle phase-dependent manner. Analyses also identified potential FOXA2-regulated genes that influence uterine receptivity, blastocyst implantation, and stromal cell decidualization, which are key events in pregnancy establishment.-Kelleher, A. M., Behura, S. K., Burns, G. W., Young, S. L., DeMayo, F. J., Spencer, T. E. Integrative analysis of the forkhead box A2 (FOXA2) cistrome for the human endometrium.