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アンキリンリピートドメイン（R635X）の病原性NFKB2変異体は可変抗体欠損症を引き起こす
Pathogenic NFKB2 variant in the ankyrin repeat domain (R635X) causes a variable antibody deficiency.
PMID: 30953794 DOI: 10.1016/j.clim.2019.03.010.
抄録
遺伝学的研究により、Common Variable Immunodeficiency (CVID)の単発性原因が増加していることが明らかになってきている。NFKB2のC末端における病原性変異体が、免疫不全が外胚葉形成不全や中枢性副腎不全と関連しているCVID患者のサブセットで同定されている。我々は、NF-κB2 のアンキリンリピートドメイン(ARD)において、p.Arg635Term(R635X)でのタンパク質の早期切断につながる病因性ストップゲインバリアント(c.1903C>T)を有する2つの無関係な CVID 血統の4例を報告した。免疫フェノタイピングと機能的なex vivoでのB細胞およびT細胞実験により、クラススイッチメモリーB細胞数の減少とIgGやIgAを産生できない未熟な形質細胞によって、この変異体を特徴付けました。増殖性T細胞応答の低下とCD4CXCR5 T細胞の増殖の低下という特徴は、臨床的に影響を受けた2例の指標症例でのみ観察され、臨床的には明確な相関は認められませんでした。結論として、NFKB2のARDにおける病原性停止変異体は、異常なB細胞表現型と可変性の臨床浸透性を伴う「感染のみ」のCVIDを引き起こす可能性がある。
Genetic studies are identifying an increasing number of monogenic causes of Common Variable Immunodeficiency (CVID). Pathogenic variants in the C-terminus of NFKB2 have been identified in the subset of CVID patients whose immunodeficiency is associated with ectodermal dysplasia and central adrenal insufficiency. We describe 2 unrelated CVID pedigrees with 4 cases of pathogenic stop gain variants (c.1903C > T) in the ankyrin repeat domain (ARD) of NF-κB2, leading to a premature truncation of the protein at p.Arg635Term (R635X). By immunophenotyping and functional ex vivo B- and T-cell experiments we characterized the variant by reduced class-switched memory B-cell counts and immature plasmablasts, unable to produce IgG and IgA. Features of a poor proliferative T-cell response and reduced expansion of CD4CXCR5 T cells was only observed in the two clinically affected index cases without any clear clinical correlate. In conclusion, pathogenic stop variants in the ARD of NFKB2 can cause 'infection-only' CVID with an abnormal B-cell phenotype and a variable clinical penetrance.
Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.