ERK1/2シグナル伝達は、骨格筋の遅線維型スイッチを誘導し、筋ジストロフィー疾患の重症度を低下させる

ERK1/2 signaling induces skeletal muscle slow fiber-type switching and reduces muscular dystrophy disease severity.

• Justin G Boyer
• Vikram Prasad
• Taejeong Song
• Donghoon Lee
• Xing Fu
• Kelly M Grimes
• Michelle A Sargent
• Sakthivel Sadayappan
• Jeffery D Molkentin

抄録

ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達は、連続して作用するキナーゼの配列から構成されています。細胞外シグナル制御キナーゼ1/2 (ERK1/2)は、細胞膜で成長因子シグナルを伝達する大規模なMAPKカスケードの主要な構成要素である。ここでは、骨格筋のホメオスタシスと疾患におけるERK1/2シグナル伝達を調べた。マウスの遺伝学を用いて、構成的に活性なMEK1変異体の筋肉特異的な発現が、I型ミオシン重鎖発現を伴う緩慢で酸化的な表現型への繊維型スイッチングを媒介する、より大きなERK1/2シグナル伝達を促進することを観察した。条件付きで時間的に制御されたCre戦略、およびMapk1（ERK2）とMapk3（ERK1）を遺伝的に標的化したマウスを用いて、MEK1-ERK2シグナル伝達は、成体骨格筋においても発生期においても、このような高速から低速への繊維タイプの切り替えの根底にあることが示された。これらの活性化したMEK1-ERK1/2マウスの生理学的評価では、代謝活性と酸素消費量が増加し、筋疲労抵抗性が向上していることが示された。さらに、MEK1-ERK1/2シグナル伝達の誘導は、四肢帯状筋ジストロフィーのマウスモデルにおいてジストロフィンおよびユートロフィンタンパク質の発現を増加させ、筋線維を損傷から保護した。要約すると、骨格筋における持続的なMEK1-ERK1/2活性は、筋ジストロフィーから保護する高速から低速への繊維タイプのスイッチを生成し、筋肉の代謝効率を高め、ジストロフィー疾患から保護するための治療的アプローチを示唆している。

Mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling consists of an array of successively acting kinases. The extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK1/2) are major components of the greater MAPK cascade that transduce growth factor signaling at the cell membrane. Here we investigated ERK1/2 signaling in skeletal muscle homeostasis and disease. Using mouse genetics, we observed that the muscle-specific expression of a constitutively active MEK1 mutant promotes greater ERK1/2 signaling that mediates fiber-type switching to a slow, oxidative phenotype with type I myosin heavy chain expression. Using a conditional and temporally regulated Cre strategy as well as Mapk1 (ERK2) and Mapk3 (ERK1) genetically targeted mice, MEK1-ERK2 signaling was shown to underlie this fast-to-slow fiber type switching in adult skeletal muscle as well as during development. Physiologic assessment of these activated MEK1-ERK1/2 mice showed enhanced metabolic activity and oxygen consumption with greater muscle fatigue resistance. Moreover, induction of MEK1-ERK1/2 signaling increased dystrophin and utrophin protein expression in a mouse model of limb-girdle muscle dystrophy and protected myofibers from damage. In summary, sustained MEK1-ERK1/2 activity in skeletal muscle produces a fast-to-slow fiber-type switch that protects from muscular dystrophy, suggesting a therapeutic approach to enhance the metabolic effectiveness of muscle and protect from dystrophic disease.