機能獲得変異KCNQ1-G229Dによる複雑な不整脈表現型の検討

Investigating the Complex Arrhythmic Phenotype Caused by the Gain-of-Function Mutation KCNQ1-G229D.

• Xin Zhou
• Alfonso Bueno-Orovio
• Richard J Schilling
• Claire Kirkby
• Chris Denning
• Divya Rajamohan
• Kevin Burrage
• Andrew Tinker
• Blanca Rodriguez
• Stephen C Harmer

抄録

先天性長QT症候群（LQTS）は、心臓突然死を引き起こす可能性のある心臓電気生理学的疾患である。LQT1は、KCNQ1の変異によって引き起こされるLQTSのサブタイプであり、心臓の再分極に不可欠な遅発性の遅発性整流器カリウム電流（）に影響を与えている。逆説的に、KCNQ1の機能亢進変異は、境界性QT延長、心房細動（AF）、洞性徐脈、突然死を引き起こすことが報告されているが、その機序はよくわかっていない。本研究の目的は、測定結果に基づくコンピュータモデリングとシミュレーションを用いて、KCNQ1, c.686G > A (p.G229D)の機能亢進変異の複雑な表現型の根底にあるイオン性、細胞性、組織性のメカニズムを調査することである。これまでの研究では、この突然変異が心房細動と境界的なQT延長を引き起こすことが示されている。我々は、この突然変異を有する家族の臨床的記述を報告し、家族の一人が21歳で睡眠中に突然死したことを報告する。パッチクランプ実験により、KCNQ1-G229Dがチャネル機能を有意に増加させることを確認した。心房、心室、洞結節（SN）細胞モデルの集団にこの突然変異の影響を導入し、表現型の変動の根底にあるメカニズムを調べる。ヒト心房および心室細胞モデルおよび組織の集団において、KCNQ1-G229Dの存在は心房活動電位持続時間（APD）を主に短縮する。しかし、一部のモデルでは、KCNQ1-G229Dは心室活動電位持続時間（APD）を最大7％（19ミリ秒）延長し、QT延長と伝導遅延を促進する脱分極異常を引き起こす可能性がある。興味深いことに、APD の延長はペーシング周期の長さが遅い（CL＞1,000ms）場合に顕著にみられ、徐脈時の不整脈リスクが高いことを示唆しており、睡眠中の突然死と一致している。ヒトSN細胞モデルの集団において、KCNQ1-G229D変異は洞調律の遅発/異常をもたらし、L型カルシウム電流が強くなることでSNが変異に対してより頑健になることを明らかにした。結論として、我々の計算モデル実験は、観察されたボーダーラインのQT延長の新たなメカニズムを説明し、KCNQ1-G229DがSNの機能障害と伝導遅延の根底にある可能性を予測した。本研究で明らかになったメカニズムは、KCNQ1機能獲得変異キャリアの管理や治療に役立つ可能性がある。

The congenital long QT syndrome (LQTS) is a cardiac electrophysiological disorder that can cause sudden cardiac death. LQT1 is a subtype of LQTS caused by mutations in KCNQ1, affecting the slow delayed-rectifier potassium current (), which is essential for cardiac repolarization. Paradoxically, gain-of-function mutations in KCNQ1 have been reported to cause borderline QT prolongation, atrial fibrillation (AF), sinus bradycardia, and sudden death, however, the mechanisms are not well understood. The goal of the study is to investigate the ionic, cellular and tissue mechanisms underlying the complex phenotype of a gain-of-function mutation in KCNQ1, c.686G > A (p.G229D) using computer modeling and simulations informed by measurements. Previous studies have shown this mutation to cause AF and borderline QT prolongation. We report a clinical description of a family that carry this mutation and that a member of the family died suddenly during sleep at 21 years old. Using patch-clamp experiments, we confirm that KCNQ1-G229D causes a significant gain in channel function. We introduce the effect of the mutation in populations of atrial, ventricular and sinus node (SN) cell models to investigate mechanisms underlying phenotypic variability. In a population of human atrial and ventricular cell models and tissue, the presence of KCNQ1-G229D predominantly shortens atrial action potential duration (APD). However, in a subset of models, KCNQ1-G229D can act to prolong ventricular APD by up to 7% (19 ms) and underlie depolarization abnormalities, which could promote QT prolongation and conduction delays. Interestingly, APD prolongations were predominantly seen at slow pacing cycle lengths (CL > 1,000 ms), which suggests a greater arrhythmic risk during bradycardia, and is consistent with the observed sudden death during sleep. In a population of human SN cell models, the KCNQ1-G229D mutation results in slow/abnormal sinus rhythm, and we identify that a stronger L-type calcium current enables the SN to be more robust to the mutation. In conclusion, our computational modeling experiments provide novel mechanistic explanations for the observed borderline QT prolongation, and predict that KCNQ1-G229D could underlie SN dysfunction and conduction delays. The mechanisms revealed in the study can potentially inform management and treatment of KCNQ1 gain-of-function mutation carriers.