ファブリー病患者における免疫表現型の変化とアガルシダーゼアルファからアガルシダーゼベータへの切り替えに対する反応

Altered immune phenotypes in subjects with Fabry disease and responses to switching from agalsidase alfa to agalsidase beta.

• Renuka P Limgala
• Tabitha Jennelle
• Matthew Plassmeyer
• Michel Boutin
• Pamela Lavoie
• Mona Abaoui
• Christiane Auray-Blais
• Khan Nedd
• Oral Alpan
• Ozlem Goker-Alpan

抄録

ファブリー病（FD）は、リソソーム酵素であるα-ガラクトシダーゼA（α-gal A）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる、まれなX連鎖性の遺伝病である。本疾患は、リソソームの酵素であるα-ガラクトシダーゼA（α-gal A）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる稀なX連鎖遺伝性疾患であり、この変異により、酵素の欠損または欠陥が生じ、グロボトリアオシルセラミド（Gb3）およびグロボトリアオシルスフィンゴシン（リゾGb）を含む関連スフィンゴ脂質の蓄積を引き起こす。FDの治療法としては、酵素補充療法があります。組換えα-gal A酵素には2種類あり、米国ではアガルシダーゼβがFDAに承認されているが、他の多くの国ではアガルシダーゼβとアガルシダーゼαの両方が処方されている。米国では、アガルシダーゼベータの供給が不足していたため、FD患者数名が一定期間アガルシダーゼアルファに切り替えられましたが、供給が可能になった時点でアガルシダーゼベータに戻されました。いくつかの糖脂質が抗原として機能するという事実から、様々な免疫異常がいくつかのライソゾーム記憶障害（LSD）と関連しています。今回の臨床研究では、健康な対照群（n=27）と比較して、FD患者（n=27）における末梢免疫細胞サブセットの変化を評価した。FD患者では、Tヘルパー細胞と細胞傷害性T細胞の比率の偏り、メモリーT細胞の割合の増加、T細胞サブセットの活性化マーカーの発現など、T細胞関連の異常が持続していました。さらに、アガルシダーゼアルファからアガルシダーゼベータへの切り替えが、免疫系やその他の臨床マーカーに及ぼす影響についても明らかにした。血漿中のLyso-Gbおよび尿中のLyso-Gbは、時間の経過とともに相対的に減少したが、その値は基準値を上回ったままであった。このような免疫系の異常は、性別、年齢、LYSO-GB濃度とは相関せず、これらの持続的な変化は、基質の蓄積の程度にかかわらず、FDに固有のものであることが示された。

Fabry disease (FD) is a rare X-linked genetic disorder caused by mutations in the gene encoding the lysosomal enzyme, α-galactosidase A (α-gal A). The mutations lead to lack of or faulty enzyme causing accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) and related glycosphingolipids including globotriaosylsphingosine (lyso-Gb). Treatment options for FD include enzyme replacement therapy. There are two different recombinant α-gal A enzymes, where agalsidase beta has been approved by FDA for use in the USA while both agalsidase beta and agalsidase alfa are being prescribed in many other countries. Several FD patients in the USA were switched to agalsidase alfa for a certain period of time due to supply shortage of agalsidase beta but were switched back to agalsidase beta upon availability. Due to the fact that some glycolipids may serve as antigens, various immune abnormalities have been associated with several lysosomal storage disorders (LSDs). In the present clinical study we evaluated alterations in peripheral immune cell subsets in patients with FD (n=27) compared to healthy control group (n=27). Patients with FD showed persistent T cell associated abnormalities, including skewed T helper to cytotoxic T cell ratio and elevated fraction of memory T cells and expression of activation markers on T cell subsets. Further, the study elucidated the effect of switching from agalsidase alfa to agalsidase beta on immune system as well as other clinical markers. While there was relative decrease in plasma lyso-Gb as well as urine lyso-Gb over time, their levels remained above the reference values. The immune abnormalities did not correlate with gender, age or lyso-Gb levels, indicating that these persistent changes were inherent to FD irrespective of the extent of substrate accumulation.