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MyD88とIL-1Rシグナル伝達により、黄色ブドウ球菌骨髄炎時の抗菌免疫と破骨細胞主導の骨量減少を促進する
MyD88 and IL-1R signaling drive antibacterial immunity and osteoclast-driven bone loss during Staphylococcus aureus osteomyelitis.
PMID: 30978245 PMCID: PMC6481883. DOI: 10.1371/journal.ppat.1007744.
抄録
黄色ブドウ球菌は事実上すべての臓器系に感染する可能性があり、骨の一般的で衰弱性の侵襲性感染症である骨髄炎の分離病因となることが多い。骨髄炎の治療には、侵襲性のある外科的処置と長時間の抗生物質治療が必要であるが、抗生物質の浸透と感染源への免疫細胞の流入を制限することができる広範な病原体誘発性の骨損傷のため、しばしば成功しないことがある。我々は以前に、S. aureus が溶骨毒素の産生を介して、一部は骨髄炎のマウスモデルにおいて骨のリモデリングに重大な変化を引き起こすことを確立した。しかし、溶骨毒素を欠いたブドウ球菌株は依然として著しい骨破壊を誘発しており、宿主の免疫応答もまた、骨髄炎時の病理学的骨リモデリングの主要な推進因子であることが示唆されている。本研究の目的は、S. aureus 骨髄炎時の抗菌免疫に寄与する宿主免疫経路を特定し、これらの免疫応答が骨の恒常性をどのように変化させ、骨破壊に寄与するかを明らかにすることであった。我々は特にインターロイキン-1受容体（IL-1R）とその下流のアダプター蛋白質MyD88に着目した。我々は、IL-1Rシグナル伝達が骨髄炎時の細菌複製の局所制御に必要である一方で、感染時の骨損失にも寄与していることを発見した。我々は、S. aureusがin vitroで骨髄前駆体の破骨細胞形成を促進し、in vivoでは骨表面に存在する破骨細胞の豊富さを増加させることをメカニズム論的に実証した。この強化された破骨細胞の豊富さは、海綿骨の減少につながり、無傷のIL-1Rシグナル伝達に依存している。これらのデータは、IL-1Rシグナル伝達がS. aureus骨髄炎に対する宿主応答の重要な構成要素であると定義しているが、IL-1R依存性の免疫応答が破骨細胞が介在する骨吸収を活性化することにより、付随的な骨損傷を誘発することも示している。
Staphylococcus aureus is able to infect virtually all organ systems and is a frequently isolated etiologic agent of osteomyelitis, a common and debilitating invasive infection of bone. Treatment of osteomyelitis requires invasive surgical procedures and prolonged antibiotic therapy, yet is frequently unsuccessful due to extensive pathogen-induced bone damage that can limit antibiotic penetration and immune cell influx to the infectious focus. We previously established that S. aureus triggers profound alterations in bone remodeling in a murine model of osteomyelitis, in part through the production of osteolytic toxins. However, staphylococcal strains lacking osteolytic toxins still incite significant bone destruction, suggesting that host immune responses are also major drivers of pathologic bone remodeling during osteomyelitis. The objective of this study was to identify host immune pathways that contribute to antibacterial immunity during S. aureus osteomyelitis, and to define how these immune responses alter bone homeostasis and contribute to bone destruction. We specifically focused on the interleukin-1 receptor (IL-1R) and downstream adapter protein MyD88 given the prominent role of this signaling pathway in both antibacterial immunity and osteo-immunologic crosstalk. We discovered that while IL-1R signaling is necessary for local control of bacterial replication during osteomyelitis, it also contributes to bone loss during infection. Mechanistically, we demonstrate that S. aureus enhances osteoclastogenesis of myeloid precursors in vitro, and increases the abundance of osteoclasts residing on bone surfaces in vivo. This enhanced osteoclast abundance translates to trabecular bone loss, and is dependent on intact IL-1R signaling. Collectively, these data define IL-1R signaling as a critical component of the host response to S. aureus osteomyelitis, but also demonstrate that IL-1R-dependent immune responses trigger collateral bone damage through activation of osteoclast-mediated bone resorption.