PD-L2/B7-DCの小型干渉RNAの局所適用によるサイレンシングは、接触過敏症の誘発を抑制する

Silencing of PD-L2/B7-DC by Topical Application of Small Interfering RNA Inhibits Elicitation of Contact Hypersensitivity.

• Emi Furusawa
• Tatsukuni Ohno
• Shigenori Nagai
• Taisei Noda
• Takuya Komiyama
• Katsunori Kobayashi
• Hidetoshi Hamamoto
• Michiyo Miyashin
• Hiroo Yokozeki
• Miyuki Azuma

抄録

PD-L2 は免疫チェックポイント受容体 PD-1 のリガンドであるが、その制御機能は不明である。我々はこれまでに、small interfering RNA（siRNA）の外用により皮膚樹状細胞のCD86をサイレンシングすることで、接触過敏症（CHS）の誘発が抑制されることを報告してきた。ここでは、PD-L2 siRNAを外用した場合のアレルギー性皮膚疾患への影響を調べた。PD-L2は、主要組織適合性複合体クラスIIおよびCD86の発現上昇と同時に樹状細胞に誘導された。PD-L2 siRNAを局所投与することで、初期の炎症性サイトカインの発現を抑制し、ハプテンを担持した樹状細胞のリンパ節への遊走を抑制することで、CHSの誘発を抑制した。また、中和抗PD-L2 mAbの局所注射も同様にCHSを抑制した。PD-L2 siRNA処理は、PD-1/PD-L1ダブルノックアウトマウスおよび感作されたT細胞導入皮膚において、CHSを阻害した。これらの結果は、PD-L2サイレンシングの効果がPD-1に依存せず、局所記憶T細胞に依存していることを示唆している。CHSに対するPD-L2およびCD86サイレンシングの阻害効果のほとんどは同等であったが、PD-L2 siRNA処理は、NC/Ngaマウスにおけるアトピー性疾患様症状およびTヘルパー2型応答を阻害しなかった。これらの結果は、皮膚樹状細胞におけるPD-L2が調節因子としてではなく、コスティミュレーターとして作用していることを示唆している。siRNAによる局所的なPD-L2サイレンシングは、接触型アレルギーの治療法の一つである。

PD-L2 is a ligand for the immune checkpoint receptor PD-1; however, its regulatory function is unclear. We previously reported that silencing of CD86 in cutaneous dendritic cells by topical application of small interfering RNA (siRNA) inhibits the elicitation of contact hypersensitivity (CHS). Here, we investigated the effects of topical application of PD-L2 siRNA on allergic skin disease. PD-L2 was induced in dendritic cells concurrently with the elevation of major histocompatibility complex class II and CD86 expression. Topical application of PD-L2 siRNA inhibited the elicitation of CHS by suppressing early proinflammatory cytokine expression and migration of hapten-carrying dendritic cells into lymph nodes. Local injection of neutralizing anti-PD-L2 mAb inhibited CHS to the same extent. PD-L2 siRNA treatment inhibited CHS in PD-1/PD-L1 double knockout mice and in the sensitized T-cell-transferred skin. These results suggest that the effects of PD-L2 silencing are independent of PD-1 but dependent on local memory T cells. Most of the inhibitory effects of PD-L2 and CD86 silencing on CHS were comparable, but PD-L2 siRNA treatment did not inhibit atopic disease-like manifestations and T helper type 2 responses in NC/Nga mice. Our results suggest that PD-L2 in cutaneous dendritic cells acts as a costimulator rather than a regulator. Local PD-L2 silencing by topical application of siRNA represents a therapeutic approach for contact allergy.

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