顆粒膜腫瘍細胞における複数のシグナル伝達経路間の相互作用に依存するPAH混合物の化合物

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Toxicol. Lett..2019 Aug;310:14-22. S0378-4274(18)31676-X. doi: 10.1016/j.toxlet.2019.04.008.Epub 2019-04-10.

顆粒膜腫瘍細胞における複数のシグナル伝達経路間の相互作用に依存するPAH混合物の化合物

Compounds of PAH mixtures dependent interaction between multiple signaling pathways in granulosa tumour cells.

K Zajda
A Rak
A Ptak
E L Gregoraszczuk

PMID: 30980910 DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.04.008.

抄録

顆粒膜腫瘍細胞を用いて、PAH混合物のメカニズムを調べた。細胞は、16種類の優先順位の高いPAHのすべての混合物（M1）またはヒト発がん物質として分類されていない5種類のPAHの混合物（M2）に曝露した。CYP1A1、CYP1B1、GSTM1、ERα、ARの発現および細胞増殖に対するsiAHR、siAHRRおよびsiNFKB2の効果を記載した。M1はAhRとCYP1A1を減少させ、AhRRとARNTの発現を増加させた。siAHRRはM1のAhRとCYP1A1に対する抑制効果を逆転させたが、M2の抑制効果は残っていた。siNFKB2はM1のAhRとCYP1A1に対する抑制効果を逆転させ、M1のAhRRに対する刺激効果を逆転させた。M1の細胞増殖に対する刺激効果はsiAHRでは観察されなかったが、siESR1細胞では依然として観察された。M2は細胞増殖に影響を及ぼさなかったが、siAHRとsiESR1では刺激効果が認められた。結論としてM1 は AhRR と NFkB p52 を活性化し、M2 は NFκB のみを活性化して AhR シグナルとリガンド誘発 CYP1A1 発現を抑制した。M1およびM2曝露後のAhRとERの相互作用は、主にAhRを介して開始される。

Mechanism of PAH mixtures, using granulosa tumour cells, was investigated. Cells were exposed to a mixture of all 16 priority PAHs (M1) or a mixture of five PAHs not classified as human carcinogens (M2). The effect of siAHR, siAHRR and siNFKB2 on the expression of CYP1A1, CYP1B1, GSTM1, ERα, AR and cell proliferation was described. M1 decreased AhR and CYP1A1, while increased AhRR and ARNT expression. M2 also decreased AhR and CYP1A1 but had no effect on AhRR expression. siAHRR reversed the inhibitory effect of M1 on AhR and CYP1A1,while inhibitory effect of M2 was still observed. siNFKB2 reversed inhibitory effect of both mixtures on AhR and CYP1A1 expression and stimulatory effect of M1 on AhRR expression. siAHR reversed stimulatory effect of both mixtures on ERα expression. Stimulatory effect of M1 on cell proliferation was not observed in siAHR, was still observed in siESR1 cells. M2 had no effect on cell proliferation, however stimulatory effect was appeared in siAHR and siESR1cells. In conclusion: M1 by activation of AhRR and NFkB p52, but M2 only by activation of NFκB attenuated AhR signalling and ligand-induced CYP1A1 expression. Interaction between AhR and ER following M1 and M2 exposure is primarily initiated through AhR.