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男性小児ファブリー病患者における低用量アガルシダーゼβ治療。5年間の無作為化比較試験
Low-dose agalsidase beta treatment in male pediatric patients with Fabry disease: A 5-year randomized controlled trial.
PMID: 30987917 DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.03.010.
抄録
背景:
ファブリー病は、まれなX連鎖性の生涯進行性ライソゾーム蓄積障害である。男性のα-ガラクトシダーゼA活性の重度の欠損は、早期に発症し、成人期に重要臓器の合併症に発展する多臓器症状を伴う古典的な表現型と関連している。我々は，2種類の低用量アガルシダーゼβレジメンが，男性小児ファブリー患者の皮膚，血漿，尿中のグロボトリアオシルセラミド（GL-3）濃度を低下させ，臨床症状に影響を与えるかどうかを評価した。
BACKGROUND: Fabry disease is a rare, X-linked, lifelong progressive lysosomal storage disorder. Severely deficient α-galactosidase A activity in males is associated with the classic phenotype with early-onset, multisystem manifestations evolving to vital organ complications during adulthood. We assessed the ability of 2 low-dose agalsidase beta regimens to lower skin, plasma, and urine globotriaosylceramide (GL-3) levels, and influence clinical manifestations in male pediatric Fabry patients.
方法は以下の通りです。:
この多施設共同、非盲検、並行群間、第3b相試験では、5～18歳の男性ファブリー患者を対象に、アガルシダーゼβを0.5mg/kgを2週間ごとに投与する群（n=16）と1.0mg/kgを4週間ごとに投与する群（n=15）に無作為に割り付け、5年間投与した。全員が血漿・尿中のGL-3蓄積を認めたが、臨床的に明らかな臓器病変はなかった。主要評価項目は表在性皮膚毛細血管内皮におけるGL-3の蓄積であった。
METHODS: In this multicenter, open-label, parallel-group, phase 3b study, male patients aged 5-18 years were randomized to receive agalsidase beta at 0.5 mg/kg 2-weekly (n = 16) or 1.0 mg/kg 4-weekly (n = 15) for 5 years. All had plasma/urine GL-3 accumulation but no clinically evident organ involvement. The primary outcome was GL-3 accumulation in superficial skin capillary endothelium (SSCE).
結果:
平均年齢は11.6歳（範囲：5～18歳）で、31名の患者のうち1名を除く全員がGLAの古典的な変異を有していた。1年目、3年目、5年目にSSCEのGL-3スコアが0ではないものから0へと変化したが、その結果は様々であった。血漿中のGL-3は正常化し、尿中のGL-3は大幅に減少した。抗アガルシダーゼβ抗体価が高いほど、SSCE GL-3のクリアランスがしっかりしておらず、尿中のGL-3濃度が高かった。腎機能は安定して正常に推移した。ほとんどのファブリー徴候や症状は安定する傾向にあり、腹痛は有意に減少した（26.3％減、P=.0215）。新たな臨床的主要臓器合併症は認められなかった。ベースラインの腎生検（n=7）では、GL-3の蓄積と細胞および血管の損傷が認められた。ポドサイトのGL-3含有量と足突起幅に対する治療効果は大きく変化した。ファブリー動脈症は全体的に重症度が増した。2人の患者が治療を中止し、2人がアガルシダーゼベータの投与量を増やした。
RESULTS: The mean age was 11.6 (range: 5-18) years and all but one of the 31 patients had classic GLA mutations. In the overall cohort, shifts from non-0 to 0-scores for SSCE GL-3 were significant at years 1, 3, and 5, but results were variable. Plasma GL-3 normalized and urine GL-3 reduced substantially. Higher anti-agalsidase beta antibody titers were associated with less robust SSCE GL-3 clearance and higher urine GL-3 levels. Renal function remained stable and normal. Most Fabry signs and symptoms tended to stabilize; abdominal pain was significantly reduced (-26.3%; P = .0215). No new clinical major organ complications were observed. GL-3 accumulation and cellular and vascular injury were present in baseline kidney biopsies (n = 7). Treatment effects on podocyte GL-3 content and foot process width were highly variable. Fabry arteriopathy overall increased in severity. Two patients withdrew and 2 had their agalsidase beta dose increased.
結論:
我々の発見は、小児の古典的ファブリー患者における酵素補充療法の長期的効果に関する限られたデータを増やすものである。今回の研究では、低用量レジメンを5年間使用したが、症状、尿中GL-3濃度、病理学的組織像をコントロールするという点で、患者間で一貫した効果を示すことはできなかった。現在入手可能なエビデンスでは、小児の古典的男性ファブリー患者がアガルシダーゼベータによる酵素補充療法を検討する場合、承認されているアガルシダーゼベータの用量である1.0mg/kgを週2回投与することが支持されています。
CONCLUSIONS: Our findings increase the limited amount of available data on long-term effects of enzyme replacement therapy in pediatric, classic Fabry patients. The low-dose regimens studied here over a period of 5 years did not demonstrate a consistent benefit among the patients in terms of controlling symptomatology, urine GL-3 levels, and pathological histology. The current available evidence supports treatment of pediatric, classic male Fabry patients at the approved agalsidase beta dose of 1.0 mg/kg 2-weekly if these patients are considered for enzyme replacement therapy with agalsidase beta.
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