ヒトの分娩の子宮筋膜転写シグネチャー

Myometrial Transcriptional Signatures of Human Parturition.

• Zachary Stanfield
• Pei F Lai
• Kaiyu Lei
• Mark R Johnson
• Andrew M Blanks
• Roberto Romero
• Mark R Chance
• Sam Mesiano
• Mehmet Koyutürk

抄録

分娩の過程では、子宮筋膜（子宮平滑筋）が静止した状態から収縮性の高い陣痛状態へと変化する。これは、子宮筋細胞における遺伝子発現の変化によって駆動されると考えられている。複数の子宮筋膜遺伝子発現研究が存在するにもかかわらず、陣痛を開始する転写プログラムは知られていない。ここでは、新規データ（NCBI Gene Expression Ominibus: GSE80172）と既存データ2件の計3件のトランスクリプトームデータセットを統合し、陣痛の開始に関連する子宮筋膜の遺伝子発現変化を特徴付けることにした。分類、特異値分解、経路濃縮、ネットワーク推論を含む計算解析が、個々のデータセットおよび組み合わせたデータセットに適用された。複数の研究の結果を複数のタンパク質および経路データベースと統合し、子宮筋膜分娩シグナルネットワークを構築した。高信頼性（すべての研究で有意）の126の陣痛遺伝子が同定され、機械学習モデルは研究間で高い再現性を示した。陣痛シグナルには、既知の経路（インターロイキン、サイトカイン）と未知の経路（アポトーシス、細胞増殖/分化）の両方が含まれていたが、サイクリックAMPシグナルと筋弛緩は非陣痛シグナルと関連していた。これらのシグネチャーは、陣痛の段階を正確に分類し、特徴づけた。これらのデータから得られた分娩シグナルネットワークは、表現型特異的なプロセスを理解するための新たな遺伝子／シグナル伝達相互作用を提供し、今後の分娩研究に役立つものである。

The process of parturition involves the transformation of the quiescent myometrium (uterine smooth muscle) to the highly contractile laboring state. This is thought to be driven by changes in gene expression in myometrial cells. Despite the existence of multiple myometrial gene expression studies, the transcriptional programs that initiate labor are not known. Here, we integrated three transcriptome datasets, one novel (NCBI Gene Expression Ominibus: GSE80172) and two existing, to characterize the gene expression changes in myometrium associated with the onset of labor at term. Computational analyses including classification, singular value decomposition, pathway enrichment, and network inference were applied to individual and combined datasets. Outcomes across studies were integrated with multiple protein and pathway databases to build a myometrial parturition signaling network. A high-confidence (significant across all studies) set of 126 labor genes were identified and machine learning models exhibited high reproducibility between studies. Labor signatures included both known (interleukins, cytokines) and unknown (apoptosis, , cell proliferation/differentiation) pathways while cyclic AMP signaling and muscle relaxation were associated with non-labor. These signatures accurately classified and characterized the stages of labor. The data-derived parturition signaling networks provide new genes/signaling interactions to understand phenotype-specific processes and aid in future studies of parturition.