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Mol Imaging Biol.2020 02;22(1):124-133. 10.1007/s11307-019-01353-2. doi: 10.1007/s11307-019-01353-2.

FDASA-23を用いたピルビン酸キナーゼM2の非侵襲的測定による複数クラスの抗膠芽腫薬に対する解糖反応の評価

Evaluation of Glycolytic Response to Multiple Classes of Anti-glioblastoma Drugs by Noninvasive Measurement of Pyruvate Kinase M2 Using [F]DASA-23.

  • Corinne Beinat
  • Chirag B Patel
  • Yuanyang Xie
  • Sanjiv S Gambhir
PMID: 30989436 DOI: 10.1007/s11307-019-01353-2.

抄録

目的:

ピルビン酸キナーゼM2（PKM2）は、腫瘍代謝の重要なプロセスである解糖の最終段階を触媒する。PKM2は、神経膠芽腫（GBM）細胞では高濃度に発現しているが、健康な脳組織ではほとんど発現していないことから、GBMの代謝リプログラミングの重要なバイオマーカーとなっている。我々のグループは、1-((2-フルオロ-6-[F]フルオロフェニル)スルホニル)-4-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピペラジン([F]DASA-23)を用いて、ポジトロン断層撮影(PET)でPKM2レベルを非侵襲的に検出することを報告している。

PURPOSE: Pyruvate kinase M2 (PKM2) catalyzes the final step in glycolysis, the key process of tumor metabolism. PKM2 is found in high levels in glioblastoma (GBM) cells with marginal expression within healthy brain tissue, rendering it a key biomarker of GBM metabolic re-programming. Our group has reported the development of a novel radiotracer, 1-((2-fluoro- 6-[F]fluorophenyl)sulfonyl)-4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)piperazine ([F]DASA- 23), to non-invasively detect PKM2 levels with positron emission tomography (PET).

手続き:

U87ヒトGBM細胞を、アルキル化剤（テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン）、トポイソメラーゼI阻害剤（イリノテカン）など、GBMの治療に用いられる各種薬剤のIC50濃度で処理した。血管内皮および上皮成長因子受容体阻害剤（それぞれセディラニブおよびエルロチニブ）抗代謝剤（５-フルオロウラシル）、微小管阻害剤（ビンクリスチン）および代謝剤（ジクロロアセテートおよびIDH1阻害剤イボシデニブ）。3日間または6日間の薬物曝露（各条件につきn=6レプリケート）の後、[F]DASA-23および2-デオキシ-2-[F]フルオロ-D-グルコース（[F]FDG）の放射性物質の取り込みを評価した。PKM2タンパク質レベルの変化をウエスタンブロットを介して決定し、放射性物質取り込みと相関させた。

PROCEDURE: U87 human GBM cells were treated with the IC50 concentration of various agents used in the treatment of GBM, including alkylating agents (temozolomide, carmustine, lomustine, procarbazine), inhibitor of topoisomerase I (irinotecan), vascular endothelial and epidermal growth factor receptor inhibitors (cediranib and erlotinib, respectively) anti-metabolite (5-fluorouracil), microtubule inhibitor (vincristine), and metabolic agents (dichloroacetate and IDH1 inhibitor ivosidenib). Following drug exposure for three or 6 days (n = 6 replicates per condition), the radiotracer uptake of [F]DASA-23 and 2-deoxy-2-[F]fluoro-D-glucose ([F]FDG) was assessed. Changes in PKM2 protein levels were determined via Western blot and correlated to radiotracer uptake.

結果:

F]DASA-23の細胞内取り込みには、治療薬（11種類の薬剤とビヒクルの合計12条件）と治療期間（各薬剤に3日間または6日間曝露）の間に有意な相互作用が認められた（p=0.0001）。その結果、アルキル化剤（p<0.0001）、イリノテカン（p=0.0012）、エルロチニブ（p=0.02）、5-フルオロウラシル（p=0.005）に次いで、[F]DASA-23の細胞内への取り込みに最も大きな変化が認められた。PKM2蛋白質レベルと[F]DASA-23の細胞内取り込み量の相関は中程度の相関を示した（r=0.44、p=0.15）。

RESULTS: Significant interactions were found between the treatment agent (n = 12 conditions total comprised 11 drugs and vehicle) and the duration of treatment (3- or 6-day exposure to each drug) on the cellular uptake of [F]DASA-23 (p = 0.0001). The greatest change in the cellular uptake of [F]DASA-23 was found after exposure to alkylating agents (p < 0. 0001) followed by irinotecan (p = 0. 0012), erlotinib (p = 0. 02), and 5-fluorouracil (p = 0. 005). Correlation of PKM2 protein levels and [F]DASA-23 cellular uptake revealed a moderate correlation (r = 0.44, p = 0.15).

結論:

これらの原理実証研究は、細胞培養における複数の抗悪性腫瘍薬に対するGBMの解糖反応を検出する上で、[F]DASA-23が[F]FDGよりも優れていることを強調している。GBM患者における[F]DASA-23 PETの診断有用性を評価する臨床試験（NCT03539731）が進行中である。

CONCLUSIONS: These proof of principle studies emphasize the superiority of [F]DASA-23 to [F]FDG in detecting the glycolytic response of GBM to multiple classes of anti-neoplastic drugs in cell culture. A clinical trial evaluating the diagnostic utility of [F]DASA-23 PET in GBM patients (NCT03539731) is ongoing.