Tat阻害剤ジデヒドロコルチスタチンAはSIVの複製と再活性化を抑制する

The Tat inhibitor didehydro-cortistatin A suppresses SIV replication and reactivation.

• Sonia Mediouni
• Cari F Kessing
• Joseph A Jablonski
• Suzie Thenin-Houssier
• Mark Clementz
• Melia D Kovach
• Guillaume Mousseau
• Ian Mitchelle S de Vera
• Chuan Li
• Douglas J Kojetin
• David T Evans
• Susana T Valente

抄録

HIV-1トランザクティベーションタンパク（Tat）は、HIVのmRNAトランザクティベーション応答エレメント（TAR）と結合し、転写と潜伏からの再活性化を制御しています。Tatに対する薬剤は残念ながら臨床的には入手できません。我々は、ジデヒドロコルチスタチンA（dCA）がHIV-1のTat活性を阻害することを報告した。アビレミック個体から分離されたヒトCD4 T細胞およびヒト化マウスの潜伏モデルにおいて，dCAと抗レトロウイルス療法を併用すると，HIV-1の抑制が促進され，治療中断時のウイルスのリバウンドが遅延することが明らかになった。本薬は、持続的な潜伏状態を目指したブロックアンドロック型の機能的治療アプローチが可能な薬剤です。アカゲザル（RhMs）のシミアン免疫不全ウイルス（SIV）感染は、AIDS研究のための最も特徴的なモデルである。ここでは、dCAがSIVのTatの基本ドメインに直接結合することを細胞ベースのアッセイを用いて実証した。dCAはSIVのTatのTARへの結合を特異的に阻害するが、TatとRevの融合タンパク質は阻害しない。Tat-TARの阻害は、SIVプロモーターへのRNAポリメラーゼIIのリクルートの損失をもたらす。重要なことは、dCAは潜伏感染したHut78細胞およびSIV239感染RhMから摘出された一次CD4 T細胞からのSIV再活性化を強力に阻害することである。 以上のことから、dCAの驚くべき幅広い活性はSIV感染RhMをdCAの前臨床評価に利用することを奨励するものであると考えられる。Mediouni, S., Kessing, C. F., Jablonski, J. A., Thenin-Houssier, S., Clementz, M., Kovach, M. D., Mousseau, G., de Vera, I.M.S., Li, C., Kojetin, D. J., Evans, D. T., Valente, S. T. Tat阻害剤ジデヒドロコルチスタチンAは、SIVの複製と再活性化を抑制することがわかった。

The HIV-1 transactivation protein (Tat) binds the HIV mRNA transactivation responsive element (TAR), regulating transcription and reactivation from latency. Drugs against Tat are unfortunately not clinically available. We reported that didehydro-cortistatin A (dCA) inhibits HIV-1 Tat activity. In human CD4 T cells isolated from aviremic individuals and in the humanized mouse model of latency, combining dCA with antiretroviral therapy accelerates HIV-1 suppression and delays viral rebound upon treatment interruption. This drug class is amenable to block-and-lock functional cure approaches, aimed at a durable state of latency. Simian immunodeficiency virus (SIV) infection of rhesus macaques (RhMs) is the best-characterized model for AIDS research. Here, we demonstrate, using and cell-based assays, that dCA directly binds to SIV Tat's basic domain. dCA specifically inhibits SIV Tat binding to TAR, but not a Tat-Rev fusion protein, which activates transcription when Rev binds to its cognate RNA binding site replacing the apical region of TAR. Tat-TAR inhibition results in loss of RNA polymerase II recruitment to the SIV promoter. Importantly, dCA potently inhibits SIV reactivation from latently infected Hut78 cells and from primary CD4 T cells explanted from SIV239-infected RhMs. In sum, dCA's remarkable breadth of activity encourages SIV-infected RhM use for dCA preclinical evaluation.-Mediouni, S., Kessing, C. F., Jablonski, J. A., Thenin-Houssier, S., Clementz, M., Kovach, M. D., Mousseau, G., de Vera, I.M.S., Li, C., Kojetin, D. J., Evans, D. T., Valente, S. T. The Tat inhibitor didehydro-cortistatin A suppresses SIV replication and reactivation.