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p53変異マウスのクリプトクロム欠失は、トランスクリプトームレベルで紫外線損傷に対するアポトーシスおよび抗腫瘍反応を増強する
Cryptochrome deletion in p53 mutant mice enhances apoptotic and anti-tumorigenic responses to UV damage at the transcriptome level.
PMID: 31044344 DOI: 10.1007/s10142-019-00680-5.
抄録
これまでの研究では、クリプトクローム（Cry）遺伝子を欠失させることにより、p53変異マウスが癌の早期発症を防ぎ、寿命の中央値が約1.5倍に延びることが示されています。その後のin vitro研究により、Cry遺伝子を欠失させると、p73の活性化とGSK3βの不活性化を介して、紫外線損傷に対するアポトーシスが促進されることが明らかになった。しかし、Crysの欠失がp53変異マウスのがん発症をどのように遅らせるのか、トランスクリプトーム全体のレベルでは明らかになっていませんでした。本研究では、p53マウスおよびp53Cry1Cry2マウスの皮膚線維芽細胞において、紫外線誘発DNA損傷後に発現する遺伝子（DEG）とその経路をRNA-seq法により明らかにした。DEG を用いて遺伝子セットの濃縮解析を行ったところ、IFN-γで制御される免疫監視関連遺伝子や NF-κB を介した TNFαシグナル伝達に関与する遺伝子が濃縮されていることが明らかになった。さらに、タンパク質ネットワーク解析により、DEGであるp21, Sirt1, Junとそれらの相互作用パートナーを同定した。また、これらのDEGはノンコーディング転写産物の割合が高いことも確認された。以上のことから、NF-κB制御やIFN-γ応答に関わる新しい遺伝子やノンコーディングRNAが、p53Cry1Cry2マウスの発がんを遅らせ、p53マウスと比較して寿命を延ばすことに寄与している可能性が示唆された。
Previous studies have demonstrated that deletion of cryptochrome (Cry) genes protects p53 mutant mice from the early onset of cancer and extends their median life-span by about 1.5-fold. Subsequent in vitro studies had revealed that deletion of Crys enhances apoptosis in response to UV damage through activation of p73 and inactivation of GSK3β. However, it was not known at the transcriptome-wide level how deletion of Crys delays the onset of cancer in p53 mutant mice. In this study, the RNA-seq approach was taken to uncover the differentially expressed genes (DEGs) and pathways following UV-induced DNA damage in p53 and p53Cry1Cry2 mouse skin fibroblasts. Gene set enrichment analysis with the DEGs demonstrated enrichment in immune surveillance-associated genes regulated by IFN-γ and genes involved in TNFα signaling via NF-κB. Furthermore, protein network analysis enabled identification of DEGs p21, Sirt1, and Jun as key players, along with their interacting partners. It was also observed that the DEGs contained a high ratio of non-coding transcripts. Collectively, the present study suggests new genes in NF-κB regulation and IFN-γ response, as well as non-coding RNAs, may contribute to delaying the onset of cancer in p53Cry1Cry2 mice and increasing the life-span of these animals compared to p53 mice.