誤って折り畳まれたSERT、DAT、NETを救出する方法：非定型阻害剤と部分解放剤を用いたコンフォメーション中間体のターゲティング

How to rescue misfolded SERT, DAT and NET: targeting conformational intermediates with atypical inhibitors and partial releasers.

• Shreyas Bhat
• Amy Hauck Newman
• Michael Freissmuth

抄録

溶質輸送体6（SLC6）ファミリーメンバーのコーディング配列における点突然変異は、臨床的に関連する障害をもたらし、機能喪失の表現型によって説明されることが多い。多くの場合、変異したトランスポーターは小胞体（ER）に保持されているため、細胞表面に送達されない。根底にある欠陥は、トランスポーターの不適切な折り畳みであり、これは既知のドーパミントランスポーター変異体の多くに当てはまる。モノアミントランスポーター、すなわち、ノルエピネフリン（NET/SLC6A2）、ドーパミン（DAT/SLC6A3）およびセロトニン（SERT/SLC6A4）のトランスポーターは、豊富な薬理学を持っています;それゆえに、それらの折り畳み欠損変異体は、薬理学的シャペロンの概念を探求するために自分自身を貸す。ファーマコシャペロンは、折り畳み中間体に絶妙な特異性で結合し、折り畳まれた状態に足場を作り、それがERから輸出されて細胞表面に送達される低分子である。しかし、変異型モノアミントランスポーターのファーマコシャペロン化は簡単ではありません：ER内のイオン状態は、ほとんどの典型的なモノアミントランスポーターリガンドの結合を助長するものではありません。これらの化合物は、モノアミントランスポーターをユニークな構造状態でトラップするため、非定型リガンドとして分類されています。いくつかのDAT阻害剤の非定型結合様式は、その抗中毒作用と関連している。ここでは、非定型リガンドや最近部分解放剤として分類された化合物がファーマコシャペロンとして機能することを提案している。

Point mutations in the coding sequence for solute carrier 6 (SLC6) family members result in clinically relevant disorders, which are often accounted for by a loss-of-function phenotype. In many instances, the mutated transporter is not delivered to the cell surface because it is retained in the endoplasmic reticulum (ER). The underlying defect is improper folding of the transporter and is the case for many of the known dopamine transporter mutants. The monoamine transporters, i.e. the transporters for norepinephrine (NET/SLC6A2), dopamine (DAT/SLC6A3) and serotonin (SERT/SLC6A4), have a rich pharmacology; hence, their folding-deficient mutants lend themselves to explore the concept of pharmacological chaperoning. Pharmacochaperones are small molecules, which bind to folding intermediates with exquisite specificity and scaffold them to a folded state, which is exported from the ER and delivered to the cell surface. Pharmacochaperoning of mutant monoamine transporters, however, is not straightforward: ionic conditions within the ER are not conducive to binding of most typical monoamine transporter ligands. A collection of compounds exists, which are classified as atypical ligands because they trap monoamine transporters in unique conformational states. The atypical binding mode of some DAT inhibitors has been linked to their anti-addictive action. Here, we propose that atypical ligands and also compounds recently classified as partial releasers can serve as pharmacochaperones.

© 2019 The Author(s).