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ラット血漿中のアトルバスタチンとボリコナゾールの相互作用：HPLC-MS/MSベースの研究
[Interaction between atorvastatin and voriconazole in rat plasma: a HPLC-MS/MS-based study].
PMID: 31068304 PMCID: PMC6765680. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.03.12.
抄録
目的:
ラット血漿中のアトルバスタチンとボリコナゾールを同時に測定する高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法（HPLC-MS/MS）を開発し、アトルバスタチンの薬物動態と投与後のラットにおけるボリコナゾール濃度の変化を調べた。
OBJECTIVE: To develop a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS) method for simultaneous determination of atorvastatin and voriconazole in rat plasma and investigate the pharmacokinetics of atorvastatin and the changes in voriconazole concentration in rats after administration.
方法:
アトルバスタチン単独又はボリコナゾールとの併用投与後のラットから血漿サンプルを採取した。採取した試料を酢酸ナトリウムで酸性化処理し、血漿中のアトルバスタチン及びボリコナゾールをメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルを抽出剤とする液液液抽出法で抽出した。その後、抽出物をサーモハイパーシルゴールドC18（2.1×100mm、1.9μm）カラム上で、アセトニトリルと水（0.1%ギ酸を含む）を移動体として用いたグラジエント溶出法で6分以内に分離した。質量分析の検出は、加熱エレクトロスプレーイオン源(H-ESI)のポジティブイオンスキャニングモードで、m/z 559.2→440.2の遷移質量を用いて、アトルバスタチンはm/z 559.2→440.2、ボリコナゾールはm/z 350→280、ランソプラゾールはm/z 370.2→252の遷移質量を定量イオンとして使用して、選択的反応モニタリング(SRM)モードで達成されました(内部標準)。
METHODS: Plasma samples were collected from rats after intragastric administration of atorvastatin alone or in combination with voriconazole. The samples were treated with sodium acetate acidification, and atorvastatin and voriconazole in the plasma were extracted using a liquidliquid extraction method with methyl tert-butyl ether as the extractant. The extracts were then separated on a Thermo Hypersil Gold C18 (2.1×100 mm, 1.9 μm) column within 6 min with gradient elution using acetonitrile and water (containing 0.1% formic acid) as the mobile phase; mass spectrometry detection was achieved in selective reaction monitoring (SRM) mode under the positive ion scanning mode of heated electrospray ion source (H-ESI) and using transition mass of m/z 559.2→440.2 for atorvastatin and m/z 350→280 for voriconazole, with m/z370.2→252 for lansoprazole (the internal standard) as the quantitative ion.
結果:
検量線は、アトルバスタチンでは0.01～100 ng/mL（=0.9957）、ボリコナゾールでは0.025～100 ng/mL（=0.9966）の濃度範囲内で線形であった。日間および日間精度はいずれも13％未満であり、回収率は66.50～82.67％であった；血漿サンプルの安定性は検査の要件を満たしていた。単回投与および併用投与後のラット血漿中のアトルバスタチンのAUCは、438.78±139.61および927.43±204であった。12 h-μg-L、CLz/Fは23.89±8.14及び10.43±2.58 L-h-kg、Cは149.62±131.10及び159であった。37±36.83μg/L、tは5.08±1.63及び(5.58±2.11h、Tはそれぞれ0.37±0.14及び3.60±1.52hであった；ラット血漿中のアトルバスタチンのAUC、CLZ/F及びTは、単回投与と併用投与で有意に異なっていた。また，HPLC-MS/MSシステムを用いて，併用投与後のラット血漿中のボリコナゾール濃度を同時に測定することができた。
RESULTS: The calibration curves were linear within the concentration range of 0.01-100 ng/mL (=0.9957) for atorvastatin and 0.025-100 ng/mL (=0.9966) for voriconazole. The intra-day and inter-day precisions were all less than 13%, and the recovery was between 66.50% and 82.67%; the stability of the plasma samples met the requirements of testing. The AUC of atorvastatin in rat plasma after single and combined administration was 438.78±139.61 and 927.43±204.12 h·μg·L, CLz/F was 23.89±8.14 and 10.43±2.58 L·h·kg, C was 149.62±131.10 and 159.37±36.83 μg/L, t was 5.08±1.63 and (5.58±2.11 h, and T was 0.37±0.14 and 3.60±1.52 h, respectively; AUC, CLZ/F and T of atorvastatin in rat plasma differed significantly between single and combined administration. The HPLC-MS/MS system also allowed simultaneous determination of voriconazole concentration in rat plasma after combined administration.
結論:
本研究で構築したHPLC-MS/MSシステムは，ラット血漿中のアトルバスタチンとボリコナゾールの同時定量を可能にするシンプルで迅速かつ高感度なシステムである。アトルバスタチンの薬物動態パラメータはボリコナゾールの存在下で変化するものがあり、その臨床的意義については今後の検討が必要である。
CONCLUSIONS: The HPLC-MS/MS system we established in this study is simple, rapid and sensitive and allows simultaneous determination of atorvastatin and voriconazole in rat plasma. Some pharmacokinetic parameters of atorvastatin are changed in the presence of voriconazole, and their clinical significance needs further investigation.