Na/H交換体1を抑制すること：うつ病を治療するための新しい光景

Suppressing the Na/H exchanger 1: a new sight to treat depression.

• Xueyang Deng
• Zhouye Ji
• Bingru Xu
• Liting Guo
• Lixing Xu
• Tingting Qin
• Liang Feng
• Zhanqiang Ma
• Qiang Fu
• Rong Qu
• Qinglong Quo
• Shiping Ma

抄録

Na/H交換体1（NHE1）は、細胞内pH（pHi）と細胞外pH（pHHe）の重要な調節因子であり、様々な生理学的・病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。しかし、うつ病におけるNHE1の役割はまだ報告されていない。本研究では、うつ病モデル動物における NHE1 の役割を調べ、その基礎となるメカニズムを明らかにすることを目的とした。その結果、fasudil（Fas）またはbaicalin（BA）によるrho-associated kinase 2（ROCK2）の阻害は、マウスの慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）パラダイム誘発性うつ病関連行動を有意に緩和することが示された。さらに、うつ病モデルのCUMS動物において、ROCK2阻害はNHE1、calpain1の活性化を抑制し、神経細胞のアポトーシスを減少させた。次に、リポ多糖類（LPS）を投与したうつ病動物モデルを用いて、NHE1 の活性化を誘導した。その結果、1μlのLPS（10mg/ml）を脳室内（i.c.v.）に注射したマウスでは、うつ病様の行動とNHE1の活性化が認められた。NHE1阻害剤であるアミロリド(Ami)は、LPS負荷により誘導されたTSTおよびFSTにおけるショ糖消費量の減少および不動時間の減少を有意に逆転させた。さらに、Amiは、LPS負荷マウスの海馬において、ROCK2、NHE1、カルパイン1、カスパーゼ3の発現を低下させ、Bcl-1/Bax比を増加させた。また、CUMS誘発うつ病動物モデルにおいても、Ami投与は抗うつ効果を示した。このように、ROCK2の阻害は、神経細胞のアポトーシスに対する神経保護戦略として提案されており、NHE1はうつ病の治療標的となる可能性がある。

Na/H exchanger 1 (NHE1), an important regulator of intracellular pH (pHi) and extracellular pH (pHe), plays a crucial role in various physiological and pathological processes. However, the role of NHE1 in depression has not yet been reported. This study was designed to investigate the role of NHE1 in the animal model of depression and explore the underlying mechanisms. Our results showed that inhibition of rho-associated kinase 2 (ROCK2) by fasudil (Fas) or baicalin (BA) significantly alleviated chronic unpredictable mild stress (CUMS) paradigm-induced depression-related behaviours in mice, as shown by decreased sucrose consumption in sucrose preference test (SPT), reduced locomotor activity in the open field test (OFT), and increased immobility time in the tail suspension test (TST) and forced swimming test (FST). Furthermore, ROCK2 inhibition inhibited the activation of NHE1, calpain1, and reduced neuronal apoptosis in the CUMS animal model of depression. Next, we used the lipopolysaccharide (LPS)-challenged animal model of depression to induce NHE1 activation. Our results revealed that mice subjected to 1 μl LPS (10 mg/ml) injection intracerebroventricularly (i.c.v.) showed depressive-like behaviours and NHE1 activation. Amiloride (Ami), an NHE1 inhibitor, significantly reversed the decrease in sucrose consumption and reduction in immobility time in the TST and FST induced by LPS challenge. Furthermore, Ami decreased the expression of ROCK2, NHE1, calpain1, and caspase-3 and increased the Bcl-1/Bax ratio in the hippocampus of LPS-challenged mice. Ami treatment also led to antidepressive effects in the CUMS-induced animal model of depression. Thus ROCK2 inhibition could be proposed as a neuroprotective strategy against neuronal apoptosis, and NHE1 might be a potential therapeutic target in depression.