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7-メトキシタクリン-4-ピリジンアルドキシム、4-PA、2-PA、およびオビドキシムとVX阻害ヒトアセチルコリンエステラーゼとの相互作用に関する分子モデリング研究：ニアアタックコンフォメーションアプローチ
Molecular modeling studies on the interactions of 7-methoxytacrine-4-pyridinealdoxime, 4-PA, 2-PAM, and obidoxime with VX-inhibited human acetylcholinesterase: a near attack conformation approach.
PMID: 31074292 PMCID: PMC6522925. DOI: 10.1080/14756366.2019.1609953.
抄録
7-メトキシタクリス-4-ピリジンアルドキシム（7-MEOTA-4-PA、ハイブリッド 5C）は、4-ピリジンアルドキシム（4-PA）とアセチルコリンエステラーゼ（AChE）の市販の反応剤とともに、以前にin vitroで合成され、評価された化合物です。この化合物は、AChEの活性部位の異なるサブドメインと相互作用する予防的な反応剤として設計された。これらの相互作用を調べるために，まず，VXによって阻害されたヒトAChE（HssAChE）の再活性化に関するハイブリッド5C，4-PAおよび2つの市販オキシムの実験データと，ドッキングによる理論的な結果を比較した。その後、さらにドッキング研究、分子動力学シミュレーション、分子力学ポアソン-ボルツマン表面積計算を行い、求核置換機構に先立ってニアアタックコンフォメーション（NAC）アプローチを考慮した再活性化性能を検討した。その結果、このような分子がHssAChEの活性部位の異なるサブドメインと相互作用することを明らかにした。さらに、それぞれのオキシムのNACポーズが、反応活性化反応の理論的研究のために示唆された。
7-methoxytacrine-4-pyridinealdoxime (7-MEOTA-4-PA, named hybrid 5C) is a compound formerly synthesized and evaluated in vitro, together with 4-pyridine aldoxime (4-PA) and commercial reactivators of acetylcholinesterase (AChE). This compound was designed with the purpose of being a prophylactic reactivator, capable of interacting with different subdomains of the active site of AChE. To investigate these interactions, theoretical results from docking were first compared with experimental data of hybrid 5C, 4-PA, and two commercial oximes, on the reactivation of human AChE (HssAChE) inhibited by VX. Then, further docking studies, molecular dynamics simulations, and molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area calculations, were carried out to investigate reactivation performances, considering the near attack conformation (NAC) approach, prior to the nucleophilic substitution mechanism. Our results helped to elucidate the interactions of such molecules with the different subdomains of the active site of HssAChE. Additionally, NAC poses of each oxime were suggested for further theoretical studies on the reactivation reaction.