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3,3-ジフルオロ化テトラヒドロピリジノール化合物がCDK7を介したCdc2のリン酸化を阻害し、細胞周期停止を介して作用する肝細胞癌の新規抗腫瘍剤であることを明らかにした
Identification of a 3,3-difluorinated tetrahydropyridinol compound as a novel antitumor agent for hepatocellular carcinoma acting via cell cycle arrest through disturbing CDK7-mediated phosphorylation of Cdc2.
PMID: 31076964 DOI: 10.1007/s10637-019-00792-6.
抄録
近年、テトラヒドロピリジノール誘導体が良好な生物学的活性を示すことが報告されているが、有機分子へのフッ素の取り込みは、その物理的・生物学的性質に大きな影響を与える可能性がある。そこで、私たちは、これまでに合成した6種類のフッ素化テトラヒドロピリジノール誘導体の抗がん活性を調べました。その結果、3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチル-1,6-ジフェニル-5-トシル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-オールのみがヒト肝細胞癌HepG2細胞およびHMCCLM3細胞に対して有意な抗増殖活性を示した（IC値はそれぞれ21.25および29.07μM）。また、本化合物は、30-40μMでG0/G1期の細胞周期停止を媒介していることを見いだした。ウェスタンブロット解析の結果、HepG2細胞およびHMCCLM3細胞において、本化合物によって誘導される細胞周期停止は、Cdc2およびサイクリンB1の有意な減少と関連しており、Cdc2のリン酸化されたTyr（不活性）型の蓄積およびM相促進因子（サイクリンB1/Cdc2）の低発現につながっていた。さらに、本化合物で処理した細胞は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）活性化キナーゼ（CDK7/サイクリンH）の発現低下を示した。また、本化合物は、カスパーゼ-3の活性化を介して細胞のアポトーシスを誘導した。また、ヌードマウスを用いた異種移植モデルにおいて、本化合物の抗肝癌活性とその作用機序が確認されました。以上の結果から、本化合物の抗がん作用の一部は、CDK7によるCdc2の発現抑制を介したG0/G1細胞周期停止によるものであることが示唆され、本化合物は今後の研究対象として有望な抗がん剤候補であると考えられました。
Tetrahydropyridinol derivatives were recently reported to exhibit good biological activities, and the incorporation of fluorine into organic molecules may have profound effects on their physical and biological properties. Therefore, we investigated the anticancer activities of six fluorinated tetrahydropyridinol derivatives that we synthesized previously. We found that only one compound, 3,3-difluoro-2,2-dimethyl-1,6-diphenyl-5-tosyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ol, showed significant antiproliferative activity on human hepatocellular carcinoma HepG2 and HMCCLM3 cells (the IC values were 21.25 and 29.07 μM, respectively). We also found that this compound mediated cell cycle arrest in the G0/G1 phase at 30-40 μM. Western blot analysis demonstrated that the cell cycle arrest induced by this compound in HepG2 and HMCCLM3 cells was associated with a significant decrease in Cdc2 and cyclin B1, which led to the accumulation of the phosphorylated-Tyr (inactive) form of Cdc2 and low expression of M phase-promoting factor (cyclin B1/Cdc2). Moreover, cells treated with this compound exhibited decreased expression of cyclin-dependent kinase (CDK)-activating kinase (CDK7/cyclin H). This compound also induced cell apoptosis via activation of caspase-3. A xenograft model in nude mice demonstrated anti-liver cancer activity and the mechanism of action of this compound. These findings indicated that the anticancer effect of this compound was partially due to G0/G1 cell cycle arrest via inhibition of CDK7-mediated expression of Cdc2, and this compound may be a promising anticancer candidate for further investigation.