TARとの対面：創薬に関連する多様なエフェクター認識モードを持つHIV-1 RNAのポートレート

Face-time with TAR: Portraits of an HIV-1 RNA with diverse modes of effector recognition relevant for drug discovery.

• Sai Shashank Chavali
• Rachel Bonn-Breach
• Joseph E Wedekind

抄録

RNAに強力かつ選択的に結合する低分子や短いペプチドは稀であり、これらの複合体の分子構造は非常に例外的なものである。そのため、最近のいくつかの研究により、ペプチドやタンパク質がHIV-1トランザクティベーション応答（TAR）エレメント（ウイルス転写物の5'長末端リピート領域にある59ヌクレオチド長のノンコーディングRNAセグメント）をどのように認識するかについて、これまでにない構造的な洞察が得られてきた。ここでは、TARの低分子への結合に関する初期の進展を記述し、C型肝炎ウイルス内部リボソームエントリーサイト（IRES）およびフラビンモノヌクレオチドリボスイッチを標的とする化合物の同定における最近の成功と類似点を描くことにより、これらの進歩についての統合的な視点を提供する。この研究は、以下のようなTAR認識の特定の決定因子を特定する最近の研究成果と関連しています。遺伝情報の解析には、TARの認識機構を明らかにするための研究が必要であるが、そのためには、TARの認識機構を明らかにすることが重要である。新しい構造の詳細を用いて、ウイルスの効率的な転写に不可欠なTAR-Tat-スーパー伸長複合体(SEC)をモデル化し、抗ウイルス薬のデザインの焦点とした。重要な予測は、TatのトランザクティベーションドメインがTARの先端ループと適度に接触しているのに対し、アルギニンに富むモチーフはTARの大溝の全長にまたがっているということである。この広範なインターフェースは創薬とデザインに重要な意味を持ち、さらに、将来的には実験室で進化したタンパク質を用いて、Tatが媒介する宿主SECのHIV-1 TARへのリクルートを阻害する立体制限ポイントを発見できる可能性を示唆している。

Small molecules and short peptides that potently and selectively bind RNA are rare, making the molecular structures of these complexes highly exceptional. Accordingly, several recent investigations have provided unprecedented structural insights into how peptides and proteins recognize the HIV-1 transactivation response (TAR) element, a 59-nucleotide-long, noncoding RNA segment in the 5' long terminal repeat region of viral transcripts. Here, we offer an integrated perspective on these advances by describing earlier progress on TAR binding to small molecules, and by drawing parallels to recent successes in the identification of compounds that target the hepatitis C virus internal ribosome entry site (IRES) and the flavin-mononucleotide riboswitch. We relate this work to recent progress that pinpoints specific determinants of TAR recognition by: (i) viral Tat proteins, (ii) an innovative lab-evolved TAR-binding protein, and (iii) an ultrahigh-affinity cyclic peptide. New structural details are used to model the TAR-Tat-super-elongation complex (SEC) that is essential for efficient viral transcription and represents a focal point for antiviral drug design. A key prediction is that the Tat transactivation domain makes modest contacts with the TAR apical loop, whereas its arginine-rich motif spans the entire length of the TAR major groove. This expansive interface has significant implications for drug discovery and design, and it further suggests that future lab-evolved proteins could be deployed to discover steric restriction points that block Tat-mediated recruitment of the host SEC to HIV-1 TAR.

© 2019 Chavali et al.