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シアリルトランスフェラーゼの阻害は、E-selectin、VCAM1、およびMADCAM1と腫瘍細胞との相互作用の阻害をもたらし、ヒト多発性骨髄腫マウスモデルにおいて生存率を改善する
Sialyltransferase inhibition leads to inhibition of tumor cell interactions with E-selectin, VCAM1, and MADCAM1, and improves survival in a human multiple myeloma mouse model.
PMID: 31101754 PMCID: PMC7012485. DOI: 10.3324/haematol.2018.212266.
抄録
ST3 β-ガラクトシドα2-3-シアリル転移酵素6などのシアル転移酵素の発現変化に起因する異常な糖化は、多発性骨髄腫（MM）における疾患の進行に重要な役割を果たしている。ハイパーシアリル化は、免疫回避、薬剤耐性、腫瘍浸潤性、および播種性疾患の増加につながる可能性がある。本研究では、ペルアセチル化メチルエステルプロドラッグとして送達されたパンシアリルトランスフェラーゼ阻害剤 3F-Neu5Ac を用いて、骨髄腫細胞に対するグローバルシアリルトランスフェラーゼ阻害の効果を検討した。具体的には、3F-Neu5Acは、侵攻性の高いMMモデルマウスにおいて、ボルテゾミブに対する感受性を高めることで生存率を改善することを示しました。しかし、3F-Neu5AcをMM細胞に投与しても、骨髄（BM）間質細胞が有するボルテゾミブ抵抗性は改善されませんでした。その代わり、3Fax-Neu5Acは骨髄腫細胞とE-selectin、MADCAM1、VCAM1との相互作用を有意に減少させ、シアル化が減少することで骨髄腫細胞のBMへの滲出と滞留が阻害されることを示唆した。最後に、3F-Neu5Acがα4インテグリンの翻訳後修飾を変化させることを示し、これがα4β1/α4β7インテグリンの対受容体に対する親和性の低下を説明する可能性があることを示した。我々は、シアル化を阻害することは、骨髄腫細胞が通常ボルテゾミブなどの化学療法剤から保護されているニッチであるBM微小環境への侵入を制限するための貴重な戦略である可能性を提案している。このように、シアル化を標的とすることで、循環中の骨髄腫細胞とBM中に存在するMM細胞の割合を増加させることは、他の抗骨髄腫治療の有効性を高める新たな手段であり、将来の臨床応用に向けて大きな期待が持てることを示している。
Aberrant glycosylation resulting from altered expression of sialyltransferases, such as ST3 β-galactoside α2-3-sialyltransferase 6, plays an important role in disease progression in multiple myeloma (MM). Hypersialylation can lead to increased immune evasion, drug resistance, tumor invasiveness, and disseminated disease. In this study, we explore the and effects of global sialyltransferase inhibition on myeloma cells using the pan-sialyltransferase inhibitor 3F-Neu5Ac delivered as a per-acetylated methyl ester pro-drug. Specifically, we show that 3F-Neu5Ac improves survival by enhancing bortezomib sensitivity in an aggressive mouse model of MM. However, 3F-Neu5Ac treatment of MM cells did not reverse bortezomib resistance conferred by bone marrow (BM) stromal cells. Instead, 3Fax-Neu5Ac significantly reduced interactions of myeloma cells with E-selectin, MADCAM1 and VCAM1, suggesting that reduced sialylation impairs extravasation and retention of myeloma cells in the BM. Finally, we showed that 3F-Neu5Ac alters the post-translational modification of the α4 integrin, which may explain the reduced affinity of α4β1/α4β7 integrins for their counter-receptors. We propose that inhibiting sialylation may represent a valuable strategy to restrict myeloma cells from entering the protective BM microenvironment, a niche in which they are normally protected from chemotherapeutic agents such as bortezomib. Thus, our work demonstrates that targeting sialylation to increase the ratio of circulating to BM-resident MM cells represents a new avenue that could increase the efficacy of other anti-myeloma therapies and holds great promise for future clinical applications.
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