2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシンは血管周囲脂肪およびチトクロームP4501A1発現に依存する血管機能障害を誘導する

2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin Induces Vascular Dysfunction That is Dependent on Perivascular Adipose and Cytochrome P4501A1 Expression.

• Mary T Walsh-Wilcox
• Joel Kaye
• Efrat Rubinstein
• Mary K Walker

抄録

2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）はヒトおよび動物において高血圧と関連しており、チトクロームP4501A1（Cyp1a1）の誘導や血管機能障害が寄与している可能性が示唆されている。我々は、TCDD誘導血管機能障害における血管周囲脂肪組織（PVAT）とCyp1a1の役割を検討した。Cyp1a1野生型（WT）およびノックアウト（KO）雄性マウスに、0日目および7日目に1,4-p-ジオキサン（TCDDビヒクルコントロール）を含むドーピル、0日目に1000ng/kg TCDD、7日目に250ng/kg TCDDを与えた。トロンボキサンA模倣薬（U46619）に対する用量依存性の血管収縮、アセチルコリンと一酸化窒素供与体（S-ニトロソ-N-アセチル-DL-ペニシラミン、SNAP）に対する血管弛緩を、PVATの有無にかかわらず大動脈で検討した。WTマウスの大動脈ではPVATのみでCyp1a1と1a2のmRNAが誘導され、Cyp1a1誘導は14日目まで持続した。TCDDはWTマウスのU46619に対する収縮を有意に増強し、アセチルコリンとSNAPの両方に対する緩和を抑制したが、PVATの存在下でのみ抑制された。U46619の収縮およびSNAPの弛緩に対するTCDDの効果は、Cyp1a1 KOマウスでは観察されなかった。最後に、WTマウスの大動脈+PVATにおいて、TCDDはアンジオテンシノーゲンとホスホジエステラーゼ5aの発現を有意に誘導し、これらはTCDDによる血管機能障害に寄与していると考えられた。これらのデータは、PVATがTCDDのターゲットとして血管機能障害に決定的に関与していることを示しています。TCDDはトロンボキサン/プロスタノイド（TP）受容体を介して血管収縮を促進し、一酸化窒素（NO）シグナルを介して血管弛緩を抑制する。このTCDDによる血管機能障害は、血管周囲脂肪（PVAT）とチトクロームP4501a1（CYP1a1）の誘導を必要とする。

2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) is associated with hypertension in humans and animals, and studies suggest that cytochrome P4501A1 (Cyp1a1) induction and vascular dysfunction may contribute. We investigated the role of perivascular adipose tissue (PVAT) and Cyp1a1 in TCDD-induced vascular dysfunction. Cyp1a1 wild-type (WT) and knockout (KO) male mice were fed a dough pill containing 1,4-p-dioxane (TCDD vehicle control) on days 0 and 7, or 1000 ng/kg TCDD on day 0 and 250 ng/kg TCDD on day 7. mRNA expression of Cyp1a1 was assessed on days 3, 7, and 14, and of Cyp1b1, 1a2, angiotensinogen, and phosphodiesterase 5a on day 14. Dose-dependent vasoconstriction to a thromboxane A mimetic (U46619), and vasorelaxation to acetylcholine and a nitric oxide donor (S-nitroso-N-acetyl-DL-penicillamine, SNAP), were investigated in the aorta with and without PVAT. Cyp1a1 and 1a2 mRNA was induced in aorta of WT mice only with PVAT, and Cyp1a1 induction was sustained through day 14. TCDD significantly enhanced constriction to U46619 in WT mice and inhibited relaxation to both acetylcholine and SNAP, but only in the presence of PVAT. The effects of TCDD on U46619 constriction and SNAP relaxation were not observed in Cyp1a1 KO mice. Finally, in aorta + PVAT of WT mice TCDD significantly induced expression of angiotensinogen and phosphodiesterase 5a both of which could contribute to the TCDD-induced vascular dysfunction. These data establish PVAT as a TCDD target which is critically involved in mediating vascular dysfunction. TCDD enhances vasoconstriction via the thromboxane/prostanoid (TP) receptor and inhibits vasorelaxation via nitric oxide (NO) signaling. This TCDD-induced vascular dysfunction requires perivascular adipose (PVAT) and cytochrome P4501a1 (CYP1a1) induction.