7-メトキシタクリン-4-ピリジンアルドキシムとVX阻害ヒトアセチルコリンエステラーゼとの相互作用に関する分子モデリング研究。異なるスペーサー長を評価するためのニアアタックアプローチ

Molecular modelling studies on the interactions of 7-methoxytacrine-4-pyridinealdoxime with VX-inhibited human acetylcholinesterase. A near attack approach to assess different spacer-lengths.

• Jorge Alberto Valle da Silva
• Eugenie Nepovimova
• Teodorico Castro Ramalho
• Kamil Kuca
• Tanos Celmar Costa França

抄録

新規な予防薬である7-メトキシタクリン-4-ピリジンアルドキシムは，有機リン酸塩に対するアセチルコリンエステラーゼの耐性を維持するために設計されたハイブリッド化合物であり，有機リン酸塩阻害剤に中毒した場合に再活性化することで，アセチルコリンエステラーゼの耐性を維持するように設計されていた。合理的設計では、炭素数5の長さスペーサーハイブリッド化合物を合成し、その阻害能と再活性化能を評価した。本研究では、求核置換による酵素的再活性化反応を考慮した分子モデリング手法を用いて理論的な結果を得た。また、7-メトキシタクリン-4-ピリジンアルドキシムの類似体の炭素数1から10までのスペーサー長を評価するために、ニアアタックコンフォメーションアプローチに基づいたドッキング研究を行った。その結果、炭素数4,5のハイブリッドが最もよく評価され、その後、ポアソン-ボルツマン表面積計算を用いて分子動力学シミュレーションを行った。その結果、ヒトアセチルコリンエステラーゼ内部の異なる結合部位との分子間相互作用が明らかになった。また、熱力学と動力学の概念から、4-炭素リンカーが酵素の再活性化に最適であることが示唆された。さらに、4-炭素リンカーと5-炭素リンカーを用いたハイブリッドの熱力学的な結果を得るために、分子動力学と量子力学に基づいた更なる研究を行うことが推奨された。これらのインシリコ評価はすべて、異なる形状のスペーサーを用いた新規な酵素反応剤を理論的に研究するための一連のツールと考えることができる。

The novel prophylactic agent 7-methoxytacrine-4-pyridinealdoxime is a hybrid compound formerly designed to keep acetylcholinesterase resistant to organophosphates by reactivating it in case of intoxication by such inhibitors. In rational design, a 5-carbon length-spacer hybrid compound was synthesized to evaluate its inhibitory and reactivation capabilities. In this work, theoretical results were achieved through molecular modelling techniques, taking for granted the enzymatic reactivation reaction through nucleophilic substitution. Based on the near attack conformation approach, docking studies were performed to assess the spacer-length from 1 to 10 carbons long of a series of analogues of 7-methoxytacrine-4-pyridinealdoxime. Consequently, the hybrids with length-spacer of 4 and 5 carbons long were the best assessed and subsequently subjected to further molecular dynamics simulations, complemented by Poisson-Boltzmann surface area calculations. As a result, intermolecular interactions with the different binding sites inside human acetylcholinesterase were elucidated. Besides, thermodynamics and kinetics concepts pointed to the 4-carbon linker as optimum for enzymatic reactivation. Further studies, based on quantum mechanics in conjunction with molecular mechanics, were recommended to the presented near attack conformations to achieve more thermodynamics results between the hybrids with 4- and 5-carbon linkers, like values of activation energy for the reactivation reaction. All of those in silico evaluations could be considered as a set of tools for theoretically investigate novel enzymatic reactivators with different shape of spacers.

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