脂肪酸抱合により、筋肉におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの効力が増強される

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Nucleic Acids Res..2019 07;47(12):6029-6044. 5498623. doi: 10.1093/nar/gkz354.

脂肪酸抱合により、筋肉におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの効力が増強される

Fatty acid conjugation enhances potency of antisense oligonucleotides in muscle.

Thazha P Prakash
Adam E Mullick
Richard G Lee
Jinghua Yu
Steve T Yeh
Audrey Low
Alfred E Chappell
Michael E Østergaard
Sue Murray
Hans J Gaus
Eric E Swayze
Punit P Seth

PMID: 31127296 PMCID: PMC6614804. DOI: 10.1093/nar/gkz354.

抄録

筋肉へのアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）の機能的取り込みを高めることは、筋肉で発現する遺伝子を標的としたASO治療薬の開発に有益である。我々は、アルブミンの結合を改善することで、血液中から筋肉組織の間質へのASOの横断が促進され、ASOの機能的取り込みが促進されるという仮説を立てた。我々は、様々な疎水性を有する構造的に多様な飽和および不飽和脂肪酸共役型のASOを合成した。ASO脂肪酸共役体の血漿タンパク質への結合親和性は脂肪酸鎖長が長いほど向上し，脂肪酸鎖長が16〜22炭素のものが最も高い結合親和性を示した．不飽和度や二重結合のコンフォメーションはタンパク質の結合性や活性に影響を与えないようです。脂肪酸ASO共役体の活性はアルブミンへの親和性と相関し、最もタイトなアルブミンバインダーは筋肉において最も高い活性向上を示した。パルミチン酸抱合はASOの血漿Cmaxを増加させ、マウス筋肉の間質空間へのASOの送達を改善した。パルミチン酸の共役化は、マウスの筋肉におけるDMPK、Cav3、CD36およびMalat-1 ASOの活性を3～7倍に改善した。私たちのアプローチは、筋疾患に対するより効果的な治療用ASOを開発するための基盤を提供します。

Enhancing the functional uptake of antisense oligonucleotide (ASO) in the muscle will be beneficial for developing ASO therapeutics targeting genes expressed in the muscle. We hypothesized that improving albumin binding will facilitate traversal of ASO from the blood compartment to the interstitium of the muscle tissues to enhance ASO functional uptake. We synthesized structurally diverse saturated and unsaturated fatty acid conjugated ASOs with a range of hydrophobicity. The binding affinity of ASO fatty acid conjugates to plasma proteins improved with fatty acid chain length and highest binding affinity was observed with ASO conjugates containing fatty acid chain length from 16 to 22 carbons. The degree of unsaturation or conformation of double bond appears to have no influence on protein binding or activity of ASO fatty acid conjugates. Activity of fatty acid ASO conjugates correlated with the affinity to albumin and the tightest albumin binder exhibited the highest activity improvement in muscle. Palmitic acid conjugation increases ASO plasma Cmax and improved delivery of ASO to interstitial space of mouse muscle. Conjugation of palmitic acid improved potency of DMPK, Cav3, CD36 and Malat-1 ASOs (3- to 7-fold) in mouse muscle. Our approach provides a foundation for developing more effective therapeutic ASOs for muscle disorders.